Эндогенные онкорнавирусы и природный онкогенез
С проблемой эндогенных вирусов самым тесным образом связана проблема природного онкогенеза, представляющего собой концепцию, согласно которой превращение нормальной клетки в опухолевую осуществляется под действием вирусов, точнее их генов (онкогенов), имеющих эндогенное происхождение.
Таким образом, эта концепция является более универсальной и более «емкой» в широком биологическом смысле, чем вирусогенетическая теория рака, сформулированная Л. А. Зильбером (1968), и поэтому последняя вошла в нее как основная, фундаментальная часть.
Историю открытия эндогенных вирусов, а также детальное системное описание различных эндогенных вирусов птиц и млекопитающих можно найти в специальных и более обширных монографиях и обзорах (Л. А. Зильбер и др., 1975; Gillespie, Gallo, 1975; Levy, 1976, 1977). В данной главе будут представлены лишь материалы, которые в той или иной степени имеют отношение к проблеме природного онкогенеза и его механизмов.
Спонтанная, физико-химическая и биологическая индукция эндогенных вирусов
Еще в ранних работах было показано, что репрессирующий блок может быть снят с генов ДНК-провируса в системе in vivo под воздействием облучения, химических соединений и биологических факторов (Л. А. Зильбер, 1945, 1968; А. И. Агеенко, 1962, 1965, 1969). Активированные таким способом онкорнавирусы С-типа иногда вызывали опухолевую трансформацию клеток. В подтверждение высказанного положения можно привести следующие факты.
Спонтанно возникающие новообразования (индуцированные онкорнавирусами) в основном распространяются не горизонтально в отличие от типичных инфекционных заболеваний, а вертикально.
Онкорнавирусы являются достоверными возбудителями спонтанных лейкозов и сарком у мышей, кур, кошек, морских свинок, обезьян и др. У мышей, кур и кошек, инфицированных онкорнавирусами, обнаруживаются антитела к gs-антигену и наблюдается разная степень толерантности к вирусиндуцированным белкам.
Химические и физические канцерогены вызывают лейкозы и солидные опухоли у мышей, детерминированные онкорнавирусами. Химические и физические канцерогены усиливают трансформирующую эффективность онкорнавирусов in vitro и in vivo.
Спонтанная трансформация длительно пассируемых культур сопровождается синтезом gs-антигенов и частиц С-типа. Установлена прямая зависимость между частотой развития неопластического процесса у взрослых мышей и частотой обнаружения у них на ранних стадиях развития gs-антигена или зрелых вирусных частиц.
Вместе с тем механизм индукции онкогенного вируса в организме представляет собой многоэтапный процесс, осуществляющийся на внутриклеточном, клеточном и организменном уровнях. В сыворотке нормальных мышей идентифицирован неиммуноглобулиновый фактор, который специфически нейтрализует ксенотропные эндогенные вирусы С-типа (Levy, 1977). Следовательно, экспрессия вируса регулируется как клеточными, так и гуморальными факторами.
Существенную роль в регуляции экспрессии генов эндогенных вирусов играют гормональные и иммунные факторы. Например, у бестимусных мышей линии BALB-nude обнаружен более высокий уровень синтеза gp69/71, чем у животных родительской линии.
Естественно, поэтому экспериментальный анализ механизма индукции в системе in vivo весьма сложен.
«Механизмы вирусного онкогенеза»,
А.И.Агеенко
В популяции эндогенного онкорнавируса мышей MuLV, индуцированного в клетках BALB/3T3 5-йоддез-оксиуридином, присутствовал как ксенотропный вирус, так и экотропный вирус N-типа (Laprevotte et al., 1977). При инфекции крысиных клеток линии NRK ксенотропным вирусом образовывались фокусы морфологической трансформации с веретенообразными клетками. Экотропный MuLV вызывал фокусы трансформации с округлыми клетками. Эти свойства трансформированных клеток сохранялись при дальнейшем пассировании…
Крайне важно, что пока нет прямых доказательств в пользу вертикальной передачи терминальными клетками дефектных или недефектных геномов этих вирусов, хотя sarc-специфические последовательности обнаружены в нормальных клетках некоторых видов птиц и мышей (Stehelin, 1976; Wang Lu Hai et al., 1976; Frankel, Fischinger, 1976, 1977). Есть основания предполагать, что sarc-гены присутствуют и в нормальных клетках крыс, в…
Таким образом, на основании сопоставления экспериментальных данных можно предполагать, что в нормальных клетках онкогены отсутствуют, во всяком случае в той форме, в какой они находятся в геноме экзогенных или эндогенных (пассированных) онкорнавирусов. Следовательно, пока не получены доказательства центрального постулата гипотезы Хюбнера — Тодаро, согласно которому онкоген постоянно присутствует в каждой нормальной клетке. Тогда что же…
Таким образом, иммунокомпетентная система мышей у разных линий, по-видимому, в различной степени обусловливает контроль экспрессии вирогенов. Между этими двумя крайними типами иммунорегуляции экспрессии эндогенной вирусной информации существуют и промежуточные. Например, в тканях эмбрионов и взрослых мышей как линии HRS/I генотипа hr/hr, так и сублиний гомозиготных, несущих два аллеля гена hr (hr/hr) — безволосности, и гетерозиготных…
Патогенность эндогенной вирусной информации и ее частное проявление — природный онкогенез, несмотря на принципиальную важность этих вопросов, в настоящее время являются наиболее плохо изученными разделами проблемы эндогенных вирусов. Отрывочные, неполные сведения все же позволяют констатировать отсутствие патогенных (онкогенных) свойств у эндогенных вирусов птиц. У ксенотропных эндогенных вирусов мышей в прямых экспериментах также не удалось обнаружить…
Особый интерес представляет общность определенных белков клеточной поверхности и эндогенных вирусов, которые, с одной стороны, являются нормальными компонентами клетки, а с другой — входят в состав вирионных белков, т. е. являются вирусными белками. К таким белкам, например, относится так называемый антиген-Gix, являющийся типоспецифическим гликопротеидом gp69/71 эндогенного вируса Гросса и других экотропных вирусов и локализованный на…
К изучению иммунологических реакций организма на белковые продукты генов эндогенных вирусов приступили всего лишь 2 — 3 года назад. Вместе с тем этот аспект проблемы эндогенных вирусов имеет первостепенное значение, так как уже первоначальные исследования показали, что иммунореактивность, вероятно, может быть одним из механизмов регуляции экспрессии вирогенов. Принципиально важным как для теории, так и для…
Естественно присутствующие в нормальной сыворотке антитела к gp71 вируса Гросса обладают типоспецифической и слабой группоспецифической активностью (Longstreth et al., 1976). Исследуемая сыворотка реагировала только с антигенами оболочки вириона и не реагировала с вирусиндуцированными клеточными поверхностными антигенами. Что касается биологической активности аутогенной иммунной сыворотки, то имеется несоответствие между спектрами вирусосаждающих и вируснейтрализующих антител. Эта сыворотка нейтрализует…
В настоящее время все исследованные инбредные линии мышей по титру антител в нормальных сыворотках подразделяются на три группы: с высокой продукцией противовирусных антител — I, SIL/1, NZB и NZW; со средней продукцией антител — DBA/2, СЗН/Аn, HSFS, 129, G2, AKR и В6С3; с низкой продукцией антител — С58, C57BL/1 и PL1. Обнаружена тенденция к проявлению…
Исследование наличия антител к ксенотропным эндогенным вирусам показало, что у взрослых мышей линий AKR, BALB/c, C58, NZB, С3Н, А и C57BL (кроме лилии NIH), а также F1-гибридов (BALBXNIH или NZBXNIH) в сыворотке крови в высоком титре содержатся нейтрализующие антитела к BALB — v-2. Причины ареактивности мышей линий NIH, несущих в своем геноме ксенотропный вирус, пока…
Различные штаммы MTV, индуцирующие карциномы молочных желез, являются высокоонкогенными, вызывая гормононезависимые и гормонозависимые опухоли. Они могут передаваться как с молоком зараженных мышей, так и через гаметы (как аутосомный, доминантный ген). Результаты перекрестной молекулярной гибридизации и олигонуклеотидного анализа различных штаммов (MTV — P, MTV — L и MTV — S) свидетельствуют о том, что геномы этих…
Отрицательные результаты по активации эндогенных вирусов получены в 80 опытах с клетками обезьян Старого света, в 69 опытах с клетками человекообразных обезьян и в 182 опытах с нормальными и опухолевыми клетками человека. Следовательно, активация вирусов С-типа у обезьян и человека происходит крайне редко и клетки павианов являются исключением. Эндогенные вирусы группы М7 павианов обладают иммунологическим…
