6 июня 2011

Вопрос о методологических подходах к изучению проблемы

Чрезвычайно важен вопрос о методологических подходах к изучению проблемы наследственности при шизофрении.

Дело в том, что многочисленные генетические гипотезы, постулировавшие рецессивный или доминантный ход наследования, полимерное или мономерное, моногибридное или дигибридное наследование шизофрении, так же как различные оценки пенетрантности и экспрессивности шизофренического гена, были основаны на изолированных клинических исследованиях болезни.

Ни одна из выдвинутых генетических гипотез шизофрении в настоящее время не получила общего признания. Сложность клинических исследований шизофрении связана с объективными трудностями.

Основной из них является определение признака, наследование которого необходимо проследить при анализе больных шизофренией.

Действительно, может ли шизофрения во всем многообразии ее клинических форм и типов течения рассматриваться как единый гомогенный признак при генетическом анализе заболевания?

Известно, что клинические проявления шизофрении отличаются выраженным полиморфизмом.

Последний касается различных параметров болезни. Одни формы шизофрении проявляются вялым, исподволь развивающимся процессом, манифестация других характеризуется внезапным и бурным началом. Одни формы болезни с ранних этапов приобретают злокачественное течение, приводя к глубокому слабоумию, другие протекают сравнительно благоприятно, без выраженной прогредиентности процесса, с возможностью реадаптации больных.

Некоторые формы, начавшись, продолжают последовательное безремиссионное развитие, другие протекают приступами, третьи представляют собой промежуточные варианты двух первых типов течения. Развитие заболевания при одних формах его проявления почти всегда удается купировать применением различных медикаментозных средств (иногда интермиссия у подобных больных наступает спонтанно, без какого-либо лечения), в отношении других даже длительное применение больших доз лекарственных средств не приводит к заметному улучшению состояния больного.

Можно без труда продолжить подобные противопоставления внешних проявлений болезни, но сказанного достаточно для того, чтобы убедиться в большой гетерогенности признаков, определяющих различные стороны развития шизофрении. Понятно что эти признаки не возникают сами по себе. Каждый из них отражает определенные биологические процессы, имея в своей основе какой-то материальный субстрат.

Вопрос о том, какие биологические механизмы формируют указанные особенности болезни, является одним из основных в исследованиях патогенеза шизофрении. Естественно, что такой полиморфизм клинических и связанных с ними биологических признаков болезни может определяться различием в генетических детерминантах.

Это предположение подтверждается специальными исследованиями, проведенными с целью установления зависимости степени наследственной отягощенности больных от формы клинических проявлений шизофрении (Еу, Leonhard).

В результате этих исследований было показано, что даже такой общий признак, как степень наследственной отягощенности, имеет связь с формой шизофрении. Отягощенность в семьях больных простой шизофренией для сибсов составляла 10—11%, при параноидной форме — соответственно 15—16%. При периодических формах болезни эта цифра достигала 21—22%. Аналогичные результаты были получены при рассмотрении различных клинических вариантов кататонии.

При разделении последней на простую, смешанную систематизированную и периодическую кататонию оказалось, что разновидности болезни отличаются друг от друга по частоте заболеваемости шизофренией среди их сибсов; у первых эта частота равна 4,6%, у вторых — 13,8%, у третьих — 21,9%, тогда как среди их родителей — соответственно 1,2, 5,6 и 6,4%.

«Шизофрения, клиника и патогенез»,
под ред. А.В. Снежневского



Конкретная генетическая гипотеза наследования сывороточного фактора крови в семьях больных шизофренией

В настоящее время попытка сформулировать конкретную генетическую гипотезу наследования этого фактора была бы преждевременной из-за недостаточного числа наблюдений. Однако уже предварительные расчеты и анализ родословных показывают, что речь идет, очевидно, о рецессивном наследовании этого признака. Результаты анализа его распределения среди членов семей больных шизофренией представлены на рисунке. Аналогичное распределение установлено и для других семей больных…

Процентное содержание измененных лимфоцитов в мазке крови, критерий достоверности различий и вероятность ошибочного суждения

Критерии изменений в лимфоцитах Психически здоровые лица Родственники больных шизофренией Достоверность Психически здоровые родственники больных Достоверность Цитоплазма 7,9+0,12 14,7+1,64 Т = 4,14 12,1 + 1,50 Т = 2,8 р< 0,001 р<0,01 Перинуклеарная зона 3,6+0,97 7,7+1,95 Т = 1,88 4,3+1,30 — р < 0,05 Ядро 6,1+0,60 13,1+2,03 Т = 3,27 12,2+2,5 Т = 2,12 р<0,01 р<0,05…

Однако степень наследственной отягощенности является слишком общей характеристикой гена и ничего не говорит о закономерностях его передачи и связи с различными биологическими процессами в организме больных. Из приведенных данных можно сделать существенный вывод о генетической гетерогенности шизофрении. Кроме того, о полигенной природе наследственности при шизофрении свидетельствуют прямые расчеты, изложенные в статье, написанной нами совместно с…

Биологический полиморфизм шизофрении с генетической точки зрения может быть интерпретирован двояко. С одной стороны, полигенный характер наследственности при этом заболевании может определять множественность нарушений различных функций и систем организма больного. С другой стороны, различные изменения биохимических, иммунологических или эндокринных процессов при шизофрении могут быть результатом плеотропного эффекта гена, когда один ген определяет собой множество нарушений,…

Возвращаясь к примеру фенилпировиноградной олигофрении, напомним, что при этом заболевании существование ферментативного блока в системе, катализирующей превращение фенилаланина, всегда сочетается с умственной отсталостью. Можно ли думать, что между шизофренией и описанными биологическими нарушениями у родственников больных существуют аналогичные взаимоотношения? Другими словами, обязательно ли сочетание этих двух признаков в каждом индивидуальном случае болезни аналогично фенилпировиноградной олигофрении?…