Автоматизированная система классификации химических соединений по биологической активности: научные принципы, основы технологии, элементы техники

Общие принципы В предыдущей главе была представлена классификация структурных показателей ХС, в числе которых были выделены физические, химические и физико-химические показатели. Почти сразу же со становлением химии как науки, химические свойства соединений стали связываться с их биологическим действием, а сходство структур или реакций различных ХС позволяло судить об их сходном действии на организм. Так, например,…

Частично эта проблема уже рассмотрена в разделе при анализе возможностей использования квантовохимических расчетов для определения вида биологической активности и эффективности действия ХС. Фактически квантовохимические подходы и вообще теоретические методы на современном уровне позволяют расчетным путем получить почти все основные физические и химические характеристики ХС с известной структурой. В принципе могут быть рассчитаны характеристики еще не…

Электронное правило основано на том, что при увеличении заряда на атоме О(L) кардиотонических стероидов их биологическая активность увеличивается при условии, что не меняется их топография (относительное пространственное расположение атомов О(3), С(13), С(18), О(L)). Заряд на атоме О(L) карденолидов равен — 0,66е, буфадиенолидов — 0,75е. При существенно меньших значениях (менее — 0,5е) активность должна быстро падать….

Конформационный фактор наиболее благоприятен для прочности комплекса стероид — рецептор в том случае, если отображение атома О(L) стероида расположится в области соответствующих атомов наиболее активных соединений. По мере удаления атома от указанной области сродство стероида к рецептору будет падать. На рисунке ниже показано такое отображение. Нелинейное отображение пространственного расположения атомов О(L) в конформациях В карденолидов,…

Для иллюстрации возможностей расчетных методов в оценке биологической активности химических соединений и конструирования новых структур, подробно представленных в соответствующей публикации, рассмотрим алгоритмы предсказания кардиотонической активности сердечных гликозидов и их структурных аналогов. Эти алгоритмы были разработаны И. Л. Шамовским на основании теоретических исследований связи структуры и биологической активности сердечных гликозидов, которые были выполнены в лабораториях Г….

Классификация ХС по видам активности, согласно данным квантовохимических и структурных расчетов, может проходить путем их эвристического анализа на основе априорных, научных данных о роли соответствующих параметров для биологической активности; путем расчета величины активности по регрессионным уравнениям типа «структура — активность», составленным с помощью аналогичных параметров соединений того же химического класса с известными видами биологической (фармакологической)…

3-я. Предсказание возможных путей метаболизма ХС может быть проведено на основании знания реакционной способности молекулы, которая связана с такими показателями, как энергии локализации, порядки связей, свободная валентность, заряды на атомах. Пример такого предсказания приведен в соответствующей главе. 4-я. Конструирование новых, еще не синтезированных структур, удачнее всего может быть проведено при наличии рядов ХС с известной…

Особенно важной представляется способность расчетных методов получать описание конформации ХС, включающее координаты всех атомов, в том числе и водородных, положение которых не дает рентгено-структурный анализ. Хорошее соответствие расчетных и экспериментальных (рентгеноструктурных) данных для конформации молекулы 5α-андростан-Зα, 17β-диола показано на рисунке ниже  (Шамовский и др.  1982в). Совмещенные оптимальные проекции расчетной и экспериментальной конформации молекулы 5α-андростан-3α, 17…

Квантовохимические расчеты позволяют представить молекулу в виде распределений электронной плотности у отдельных атомов, образующих структуру молекулы. Конформационные расчеты дают возможность определить координаты атомов в трехмерном пространстве. Оба типа расчетов в совокупности позволяют определить большой набор энергетических и структурных показателей. Расчеты методом квантовой и структурной химии позволяют получить параметры электронной структуры (энергии молекулярных орбит, энергия резонанса,…

Формализованная запись структур ХС на каком-либо языке позволяет количественно оценивать их сходство как степень близости их кодовых записей. Для оценки сходства структур, записанных на языке ФКСП, В. В. Авидон и В. С. Аролович (1975) ввели понятие коэффициента сходства (К), который принимает значения от 0 до 1 в зависимости от отношения количества совпадающих дескрипторов к общему…

Описание структурной формулы ХС формализованными языками позволяет классифицировать ХС подвидам активности методами подструктурного анализа и (или) определения коэфициента сходства. Оба метода основаны на поиске сходства тестируемого Метод подструктурного анализа использует весьма несовершенную классификацию информационного массива по активности, поскольку хорошей просто не существует из-за ограниченности наших знаний о механизме действия препаратов. Поэтому разумно классифицировать ХС обоими…

Выделение общих дескрипторов для множества ХС и определение их информативности позволяют решить задачу классификации нового ХС по виду активности. Методика такого прогнозирования с использованием языка ФКСП была разработана В. В. Авидоном и др. (1978а) на основе подструктурного анализа. Суть этой методики заключается в следующем. Если в химическом соединении содержится т фрагментов (дескрипторов) с известными статистическими…