Классификация химических соединений по видам биологической активности на основе их структуры (использование физических и химических показателей)
Общие принципы
В предыдущей главе была представлена классификация структурных показателей ХС, в числе которых были выделены физические, химические и физико-химические показатели.
Почти сразу же со становлением химии как науки, химические свойства соединений стали связываться с их биологическим действием, а сходство структур или реакций различных ХС позволяло судить об их сходном действии на организм.
Так, например, выдающийся русский химик и композитор А. П. Бородин в своей диссертации «Об аналогии мышьяковой кислоты с фосфорной в химическом и токсическом отношениях» (1858) писал: «Между токсикологическими свойствами тел и химическим составом существует тесная связь. Прежде всего заметили, что многие вещества, состоящие из одних и тех же элементов или представляющие сходные реакции, обнаруживали сходство и в действии на организм» (цит. по: Голубев и др., 1973).
Французский ученый Рише в 1893 г. установил, что некоторые вещества по силе их наркотического действия на мелких рыбок располагаются в обратной зависимости от их растворимости в воде (цит. по: Лазарев, 1944, с. 8).
В 1899 г. X. Мейер и в 1901 г. Е. Овертон независимо предложили липоидную гипотезу наркоза, согласно которой инертные вещества, вызывающие сон или наркотическое состояние и растворимые в липидах, способны вызывать эти состояния с эффективностью тем большей, чем больше коэффициент распределения в системе липид — вода (цит. по: Альберт, 1971, с. 372).
После того как на рубеже XIX и XX вв. стало ясно, что лекарство вступает в химическую реакцию с организмом, особенно после того как П. Эрлих (1911) сформулировал теорию рецепторов, изучение связи физических и химических свойств химических соединений с их биологической активностью стало важным направлением фармакологии, интенсивно развивающимся и в нынешний период.
Возможность экспериментального измерения и расчета большого числа физических и химических показателей и независимого определения вида биологической активности для каждого из этих соединений породила громадное число работ, содержащих попытки связать эти показатели с биологической и тем более с фармакологической активностью.
В основном эти работы направлены на изучение механизма действие ХС с известным видом активности, а также на определение по названным показателям биологической эффективности (силы действия, концентрации, вызывающей определенный эффект у определенного числа биологических объектов и т. п.) данного ХС в ряду родственных соединений, эффективность которых известна. Такое определение используется, в свою очередь, либо для оценки активности реально существующих ХС без биологических испытаний, либо для конструирования нового ХС, оптимального по величине искомой активности в данном ряду.
Сравнительно мало работ посвящено классификации ХС по видам активности на основе их физических и химических показателей.
Для такой классификации необходимо решить две задачи: выбрать физические и химические показатели ХС, наиболее информативные для классификации ХС по видам биологической (фармакологической) активности и эффективности действия, и найти метод, с помощью которого будет определяться вид активности и (или) эффективность действия ХС. Рассмотрим эти задачи последовательно.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
