3-я, 4-я, 5-я возможности
3-я. Предсказание возможных путей метаболизма ХС может быть проведено на основании знания реакционной способности молекулы, которая связана с такими показателями, как энергии локализации, порядки связей, свободная валентность, заряды на атомах. Пример такого предсказания приведен в соответствующей главе.
4-я. Конструирование новых, еще не синтезированных структур, удачнее всего может быть проведено при наличии рядов ХС с известной активностью методами эвристического или статистического (например, корреляционного) анализа.
Например, было показано, что радиопротекторная активность тиазолидинов возрастает с увеличением отрицательного заряда на атомах серы и азота, который, в свою очередь, определяется природой заместителей. Алкильные группы увеличивают эти заряды, арильные группы и галогены их уменьшают. На этой основе можно осуществлять отбор перспективных соединений и конструировать новые (Tipnis, Kulkarni, 1976). В другом случае оценивалась связь противоопухолевой активности и электронной структуры ряда некоторых неорганических циклических соединений.
Результаты расчетов, в частности зарядов на атомах и порядков связи, позволили выделить те соединения этого ряда, которые могут быть наиболее эффективными противораковыми препаратами в ряду (Faucher et al., 1981).
Если два предыдущих примера представляют собой случай эвристического анализа (качественное сравнение в данном случае), то следующий пример — случай корреляционного (регрессионного) анализа. С помощью многомерного регрессионного анализа исследованы (Lucovits et al., 1976) линейные корреляции квантово-химических индексов, рассчитанных расширенным методом Хюккеля с индексом фармакологической активности (log ED50) для 28 замещенных фенилэтиламинов (заместители: ОН и СН3). Авторам удалось получить удовлетворительные корреляции при разбиении молекул на группы по типам их взаимодействий с рецептором.
Соответствующие корреляции могут быть использованы для оценки степени биологической активности новых синтезированных или запланированных к синтезу молекул, так как для анализа использовались только расчетные параметры молекулы, для получения которых достаточно иметь ее структурную формулу.
5-я. О выборе дескрипторных центров и определении дескрипторов подробно говорилось в соответствующем разделе разделе. Рассуждения о дескрипторных центрах как о группировке атомов, обладающих способностью вступать в слабые межмолекулярные взаимодействия (или в некоторых случаях образовывать ковалентные связи), могут быть полностью переведены на язык квантовой химии.
Расчет соответствующих индексов позволит более точно выбрать эти центры. Объединение отдельных атомных группировок в один дескрипторный центр и их в дескрипторы может быть проведено на основе представлений об их электронно-конформационной взаимосвязи. Фактически описание молекулы в виде матриц геометрических или заряженных дескрипторных центров есть приближение к этому языку, что уже отмечалось ранее.
В целом применение квантовой химии и стереохимии для характеристики ХС позволяет получить язык описания молекулы, необходимый для определения их биологической активности эвристическими или статистическими методами, а также дает основу для ряда специфических подходов, основанных на изучении взаимодействия ХС и рецептора.
Методы, представленные в этом разделе, как уже отмечалось, тесно связаны с методами предсказания активности по структурным формулам и, очевидно, прямо связаны с экспериментальными методами: многие расчетные параметры могут быть получены непосредственно из экспериментов. Эта взаимосвязь рассмотрена позже на схеме в соответствующем разделе.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков