Классификация ХС по видам активности
Классификация ХС по видам активности, согласно данным квантовохимических и структурных расчетов, может проходить путем их эвристического анализа на основе априорных, научных данных о роли соответствующих параметров для биологической активности; путем расчета величины активности по регрессионным уравнениям типа «структура — активность», составленным с помощью аналогичных параметров соединений того же химического класса с известными видами биологической (фармакологической) активности; путем сравнения совокупности параметров тестируемого ХС с аналогичной совокупностью параметров для множества ХС с известной активностью на основе теории распознавания образов.
Отметим еще следующие возможности использования расчетных параметров электронной структуры и конформации:
- при известном рецепторе — возможность классификации ХС по их соответствию рецептору (например, по структурному соответствию);
- при неизвестном рецепторе — теоретическое конструирование рецептора на основе анализа ряда ХС с известным видом и величиной активности, а затем с помощью такого теоретически сконструированного рецептора — классификация вновь тестируемых ХС;
- предсказание метаболизма с последующей классификацией метаболитов одним из названных выше приемов;
- теоретическое конструирование новых, еще не синтезированных структур в рядах ХС с известным видом и степенью биологической активности;
- оптимизация набора дескрипторных центров и дескрипторов, полученных на основании квантовохимических и информационных расчетов.
Рассмотрим возможности:
1-я и 2-я возможности
1-я и 2-я. Существует много данных о том, что конформация молекулы лекарственного препарата природного или синтетического происхождения определяет ее биологическую активность. Так, например, разным видам активности гистамина соответствуют различные конформации (Defina, Vaughan, 1977).
Биологическая активность многих классов стероидных гормонов практически исчезает при отрыве от молекулы 18-й метильной группы (Romers et al., 1974). В работе И. Л. Шамовского и др. (1982а) показано, что отрыв этой группы приводит к значительному изменению конформации кольца стероидов и боковой цепи (если она есть).
Это в свою очередь приводит к изменению взаимной ориентации стероидного ядра и атомов кислорода O17, либо О20, либо О23, которая, как полагают, коррелирует с биологической активностью соответствующих стероидов (Физер Л., Физер М., 1964). Было также показано, что стерический фактор является определяющим при взаимодействии сердечных гликозидов с рецептоpом-K-Na-АТФазой (Шамовский, 1984).
Гибкие 4-фенилпиперидиновые анальгетики взаимодействуют с рецептором морфина в Ф-экваториальной конформации (Loew et al., 1975).
Эти в общем случайные примеры подтверждают суждение, очевидное из общих соображений: определенные пространственные соотношения между ксенобиотиком и рецептором необходимы для проявления биологической активности ХС.
По-видимому, существуют ситуации (например, когда ксенобиотик выступает антагонистом какого-либо эндогенного соединения), при которых стереосоответствие является решающим фактором в проявлении биологической активности. Так, например, предполагается, что эффект нейролептиков связан с их постсинаптической блокадой дофаминовых рецепторов благодаря конформационному сходству с дофамином (Kaufman, Kerman, 1974). Все эти примеры и рассуждения свидетельствуют о целесообразности использования во многих случаях параметров трехмерной структуры для классификации ХС по типу или степени биологической активности.
Основная трудность такого подхода заключается в том, что при взаимодействии ХС с рецептором их конформации могут изменяться. Энергетически оптимальная конформация биологически активного вещества не всегда оптимальна для проявления биологической активности. В самом общем виде можно считать, что взаимодействие ХС с биологическим рецептором является электронно-конформационным и сопровождается изменением конформации как молекулы ХС, так и рецептора.
Такого рода взаимодействия подробно рассмотрены для биополимеров (Volkenstein, 1979). Такого же рода взаимодействия реализуются в системе ксенобиотик — рецептор.
Хал и Кир (Hall, Kier, 1976), например, предложили квантовомеханическую модель для исследования распознавания на дальних расстояниях в системе лекарственное вещество — рецептор. Было исследовано электронное строение систем, связанных водородной связью: ацетамид-метиламмониевый катион (I), ацетамид-анилин (II), ацетамид-метиловый спирт (III), моделирующих взаимодействие и распознавание в системе лекарственное вещество (донор протона) — рецептор (ацетамид). В этой работе были определены расстояния, при которых начинается взаимодействие без стерического контакта (дальнодействие), изучен его механизм, определены расстояния, при которых меняется начальная конформация донора и акцептора.
Интересно отметить в связи с изложенным, что наиболее активные природные стероиды обладают и наибольшей конформационной гибкостью; можно думать, что она нужна для взаиморегулируемого стереосоответствия, предполагается, что различные конформеры гормона ответственны за различные аспекты его биологического действия (Duax et al., 1975).
Представления о лабильном активном центре, отличном по конформации от минимального по энергии, справедливы и для случая конструирования рецептора на основании данных о конформации соответствующего ему ксенобиотика, например лекарственного вещества.
Расчетная конформация ХС (полученная как один из конформеров с минимальной из возможных энергией молекулы) и даже экспериментально полученная конформация, определенная рентгеноструктурным анализом, могут оказаться несоответствующими той, в которой реализуется биологическая активность вещества. Поэтому построение моделей для такой классификации является задачей достаточно сложной.
Смотрите — 3-я, 4-я, 5-я возможности.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
