Алгоритмы предсказания кардиотонической активности сердечных гликозидов и их структурных аналогов на основе методов теоретического конформационного анализа, квантовой химии и распознавания образов
Для иллюстрации возможностей расчетных методов в оценке биологической активности химических соединений и конструирования новых структур, подробно представленных в соответствующей публикации, рассмотрим алгоритмы предсказания кардиотонической активности сердечных гликозидов и их структурных аналогов.
Эти алгоритмы были разработаны И. Л. Шамовским на основании теоретических исследований связи структуры и биологической активности сердечных гликозидов, которые были выполнены в лабораториях Г. М. Баренбойма и А. А. Овчинникова (Шамовский и др., 1983, Шамовский, 1984).
Агликоны сердечных гликозидов представляют собой стероиды, содержащие ненасыщенное лактонное кольцо (5- или 6-членное), присоединение к атому С (17) стероидного ядра. Сахарная цепь, состоящая от одного до пяти моносахаридов, присоединена к атому С(3) стероида рисунке ниже (структура а).
Структурные формулы известного кардиотонического соединения конваллятоксина (а)
и теоретически сконструированных потенциально активных аналогов (в — д),
д — жесткий геометрический аналог конваллятоксина
Специфичность физиологического действия сердечных гликозидов и их структурных аналогов определяют их агликоны. Углеводные компоненты гликозидов, как правило, значительно увеличивают их биологическую активность (в среднем в 5 раз). Вследствие этого основой предсказания биологической активности сердечных гликозидов является анализ структурно-функциональных отношений сердечных агликонов.
На основании результатов теоретического конформационного анализа и исследования электронной структуры большого ряда кардиотонических стероидов, а также данных биологических испытаний были выявлены их биологически активные конформации и показано, что специфичность биологического действия кардиотонических стероидов тесно связана с определенной взаимной пространственной ориентацией их атома О(3), карбонильного атома кислорода O(L) боковой цепи и метильной группы С(18).
На величину биологической активности влияет также заряд на карбонильном атоме кислорода боковой цепи стероидов и концентрация биологически активного конформера.
В соответствии с этими данными о связи структура — активность сформулированы конформационное, электронное и концентрационное правила прогнозирования биологической активности кардиотонических стероидов.
Конформационное правило основано на сопоставлении относительного постранственного расположения атомов О(З), O(L) и связи С(13) — С(18) в биологически активной конформации данного соединения с расположением соответствующих атомов наиболее активных кардиостероидов.
Для реализации предсказания на основе этого правила необходимо провести расчет геометрии биологически активной конформации данного стероида (В для карденолидов и А для буфадиенолидов), пространственно совместить методом наименьших квадратов атомы О(3), С(13) и С(18) стероида с соответствующими атомами конформации В дигитоксигенина и провести нелинейное отображение пространственного расположения атомов О(L) ряда кардиотонических стероидов с определенной ранее конформацией и соединения с неизвестной активностью.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
