Некоторые замечания о классификации химических соединений по биологической и фармакологической активностям посредством сравнения структурных формул
Описание структурной формулы ХС формализованными языками позволяет классифицировать ХС подвидам активности методами подструктурного анализа и (или) определения коэфициента сходства. Оба метода основаны на поиске сходства тестируемого
Метод подструктурного анализа использует весьма несовершенную классификацию информационного массива по активности, поскольку хорошей просто не существует из-за ограниченности наших знаний о механизме действия препаратов.
Поэтому разумно классифицировать ХС обоими методами одновременно даже в том случае, если массив ХС данной активности достаточно велик. Очевидно, например, что при составлении информационного массива ХС по противобактериальной активности диапазон структур будет весьма широк — от антибиотиков до некоторых ферментов и т. д.
Поиск аналога коэффициенту сходства в этом случае может иметь гораздо больший смысл. Организация совместного использования методов подструктурного анализа и определения коэффициента сходства предоставлена на рисунке ниже.
Системная организация совместного использования методов подструктурного анализа
и определения коэффициента сходства (блок-схема)
При одновременном использовании обоих методов классификации возникает проблема совокупной оценки надежности. Очевидно, что если для тестируемого соединения установлен один и тот же вид активности обоими методами, надежность такого прогноза выше чем в том случае, если классификация произведена одним из методов.
В будущем следует получить математическое выражение, определяющее общую надежность классификации в рассматриваемой ситуации.
Следует иметь в виду, что метод классификации ХС по сходству дескрипторов вообще не может распознать принципиально новый вид активности, а также не может оперировать с ХС представляющими новые химические классы, которые включают оригинальные ДЦ не имеющие аналогов в обучающей выборке или языкового Эквивалента (например, при описании языком ФКСП).
Однако важно заметить, что такие соединения получат высокий коэффициент новизны и будут выделены из общего массива тестируемых ХС.
Вообще ситуация, связанная с использованием методов подструктурного анализа и определения коэффициента сходства, такова, что наиболее надежные результаты могут быть получены для видов активности, которые уже включаю достаточное количество ХС и для которых поиск новых потенциальных лекарств не столь актуален.
В то же время для видов активности, представленных несколькими препаратами, пополнение которых наиболее интересно, определение биологической и фармакологической активностей нового ХС более надежно по коэффициенту сходства. Однако в этом случае скорее всего будет обнаружен аналог известного соединения.
С другой стороны именно для классов активностей, представленных большим числом ХС — реальных эффективных лекарств, описываемый подход позволяет получить большой объем научной информации, выделить дескрипторы, отвечающие за активов и подвергнуть их последующему анализу, включающему квантовохимические и конформационные расчеты (если фрагменты описаны языком, не использующим данные подобных описаний), а затем использовать эти данные для конструирования новых препаратов.
Особенности использования названных методов для решения этих двух задач классификации по активности тестируемого соединения или конструирования нового соединения с заданной биологической или фармакологической активностью — рассмотрены в работе В. В. Авидона и др. (1981).
В целом, говоря о надежности этих методов для классификации ХС по видам активности, следует иметь в виду, что они реализованы в одной из подсистем общей системы испытаний ХС; полученные с их помощью результаты многократно проверяются в последующих подсистемах.
Классификация ХС по биологической и фармакологической активностям на основании структурных формул, как следует из сказанного выше, тесно связана с классификацией по параметрам электронной структуры и конформации.
Подробно это рассмотрено в последующем разделе. Здесь, однако, важно заметить, что в свою очередь, электронная структура и конформация определяют физические, химические и физико-химические свойства ХС, большинство из которых может быть установлено не только экспериментально, но с помощью расчетных методов.
Так возникает непрерывная взаимосвязь всех методов определения биологической активности ХС, так или иначе связанных со структурой ХС. Эта взаимосвязь методов будет рассмотрена после анализа других способов классификации.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
