20 февраля 2013

Изменения в сератониновой системе

Изменения в сератониновой системе

Междисциплинарная группа исследователей медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне и Университета Хьюстона нашли новый способ воздействия на жизненно важную сератониновую сигнальную систему, который возможно, приведет к разработке более эффективных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов. Ученые связывают сбои в сигнальной системе сератонина с широким спектром заболеваний, начиная от депрессий и зависимостей до эпилепсии, ожирения и расстройств пищевого поведения. Большая часть внимания была сосредоточена на комплексе белков – сератониновых рецепторах, которые расположены в клеточной мембране. Каждый рецептор имеет так называемую «активную сторону», которая связывается с молекулой сератонина, и когда эта связь образуется, рецептор изменяет форму передавая сигнал внутрь клетки.

Традиционные исследования препаратов нацелены на взаимодействия, которые происходят в этих активных сторонах. Но дополнительные белки могут изменить поведение рецептора, они связываются с рецептором в местах, достаточно удаленных от активных сторон (в молекулярном понятии). Этот процесс называется «аллостерическим регулированием», механизм, который команда исследователей из медицинского отделения Техасского университета и Университета Хьюстона проверила на один определенный и весьма важный вид серотониновых рецепторов 5-HT 2C.

«Это совершенно новый подход к системе, нацеленный на эти взаимодействия», — сказала онлайн журналу Neuroscience старший автор исследования, профессор Кэтрин Каннингем из медицинского отделения Техасского университета. «В принципе, мы создали новую серию молекул и подтвердили, что их можно использовать для того, чтобы изменить функции рецепторов с помощью аллостерического эффекта, как в лабораторных, так и в естественных условиях».

Исследовательские центры медицинского отделения Техасского университета и Университета Хьюстона изучили естественное взаимодействие между 5-HT 2C рецептором серотонина, и другой молекулой, называемой PTEN. Как и серотонин, PTEN контролирует функции рецептора 5-HT2C, потому как он делает это в месте, далеком от активного центра, вполне возможно, что рецептор связывается с серотонином и PTEN одновременно. Это приводит к аллостерическому эффекту и сератониновая сигнальная система становится слабой.

«Для получения терапевтического эффекта мы хотим сохранить сигнальную систему с помощью 5-HT 2C рецепторов, а для этого мы должны сократить количество рецепторов, которые связываются с PTEN молекулами», — сказал профессор Университета Хьюстона Скотт Гилбертсон, другой старший автор исследования, — «Один из способов заключается в разработке ингибитора, который мешал бы рецепторам связываться с PTEN».

Выбранный исследователями кандидат ингибитор являлся фрагментом рецептора, а именно частью рецептора, которая прикреплялась к PTEN. Такая суб-белковая структура известна как пептиды, ранее ей дали название 3L4F. Эксперименты в пробирке и с клеточными культурами показали, что 3L4F существенно увеличил ответ 5-HT2C, он действовал путем связывания с PTEN, и никаких эффектов на другой тип серотониновых рецепторов 5-HT2A не наблюдалось.

Поведенческие исследования на лабораторных крысах также обнаружили, что 3L4F усиливал ответ 5-HT2C. «Мы изучили клетки человека и крысы, потому что, в конечном счете, мы хотим, чтобы исследование помогло в терапевтических целях», — сказал ведущий автор исследования, постдокторант Ноэль Анастасио из медицинского отделения Техасского университета, — «Идея изучения этих взаимодействий для производства препаратов и инструментов исследования является действительно новой и имеет большой потенциал».

Команда сделала шаг вперед к реализации этого потенциала путем обрезки 3L4F до пептида, удаления примерно половины его размера, но при этом сохраняя его эффективность. С помощью компьютерного молекулярного моделирования, они определили, какие элементы этого пептида были важны для связей с PTEN, эту информация они будут использовать для разработки более мелких молекул с такой же или более высокой активностью.

«У нас уже есть основы, так что при помощи химии мы можем создать новые молекулы, которые по нашему мнению могут помочь в лечении зависимостей», — сказала Каннингем, — «Но существует и интерес к биологии взаимодействия 5-HT 2C и PTEN, и как они влияют на заболевания, такие как наркомания, алкоголизм, депрессия, ожирение и расстройства пищевого поведения. Я думаю, что эти связи действительно помогут нам понять нейробиологию этих нарушений».


Источник:
medicalnewstoday.com



Апигенин снижает когнитивные нарушения в мышиной модели синдрома Дауна

У мышей, получавших апигенин, были лучшие показатели памяти и вехи развития. Согласно исследованию, проведенному учеными из Национального института здравоохранения и других учреждений, растительное соединение апигенин улучшило когнитивные нарушения и дефицит памяти, обычно наблюдаемые на мышах с синдромом Дауна. Апигенин содержится в цветках ромашки, петрушке, сельдерее, мяте перечной и цитрусовых. Исследователи скармливали соединение беременным мышам, несущим…

Как иммунная система обнаруживает скрытых «злоумышленников»?

Исследования, проведенные доцентом Техасского университета A&M Вонмуком Хвангом, привели к лучшему пониманию того, как компоненты иммунной системы организма находят вторгшиеся или поврежденные клетки, что может привести к новым подходам к лечению вирусов и рака. Хван, доцент кафедры биомедицинской инженерии Техасского университета A&M, написал об этом в статье, недавно опубликованной в журнале Proceedings of the National…

Прорыв в регенеративной стоматологии

Новые знания о клеточном составе и росте зубов могут ускорить развитие регенеративной стоматологии — биологической терапии поврежденных зубов, а также лечения чувствительности зубов. Исследование, проведенное учеными из Каролинского института, опубликовано в Nature Communications. Зубы развиваются в результате сложного процесса, в котором мягкие ткани с соединительной тканью, нервами и кровеносными сосудами соединяются с тремя различными типами…

Долгосрочные неврологические последствия COVID-19

Готов ли мир к волне неврологических последствий, которые могут возникнуть в результате COVID-19? Этот вопрос находится в авангарде исследований, проводимых в Институте неврологии и психического здоровья Флори. Команда нейробиологов и клиницистов изучает потенциальную связь между COVID-19 и повышенным риском болезни Паркинсона, а также меры, чтобы опередить кривую. «Хотя ученые все еще изучают, как вирус SARS-CoV-2…

Как генетика может повлиять на лечение COVID-19

За последние несколько месяцев в отношении ряда лекарств для лечения COVID-19 проводились исследования, при этом не было достоверно установленной безопасности или данных, подтверждающих эти утверждения. Однако некоторые из этих недоказанных методов лечения могут иметь скрытые генетические причины неэффективности и приводить к фатальным побочным эффектам, как это обнаруживается с гидроксихлорохином. Аспиранты Факультета фармацевтического колледжа Университета Миннесоты…