5 сентября 2012

Взаимоотношения эндогенных и экзогенных онкорнавирусов

Постоянное присутствие вирогенов в нормальных клетках, естественно, создает условия для возникновения как рекомбинантных и гибридных вирусных частиц, так и фенотипического смешивания эндогенных вирусов с экзогенными вирусами (инфекционными и онкогенными). Такая в некоторой степени «искусственная» гибридизация может приводить к появлению новых типов онкогенных вирусов (особенно при гибридизации онкогенных вирусов с ксенотропными эндогенными вирусами) с очень широким диапазоном бластомогенного действия на различные виды и даже классы животных.

К настоящему времени установлено образование истинных рекомбинантных геномов эндогенных и экзогенных онкорнавирусов птиц. Генетические рекомбинации происходили также между chf и RSV при использовании ts-мутантов этого вируса. Подобные соединения геномов могли переходить в стабильные формы путем образования провируса в следующем цикле репликации.

Зафиксированы также многочисленные факты выделения вирусов с измененным спектром патогенности, в частности из гетерологичных клеток (крысы, хомяка), трансформированных разными штаммами MSV.

Процесс трансформации в таких системах клеток, как правило, приводит к активации эндогенного вируса и созданию гибридных онкогенных вирусов (псевдотипов) эндогенного вируса и MSV. Геномы таким образом возникших гибридных частиц содержат обычно участок (или участки), комплементарный ДНК клетки (крыс или хомяков). Причем иногда геномы гибридов могут содержать несколько гетерологичных участков.

Например РНК MSV — Ki и MSV(RaLV) имеют последовательности оснований как эндогенного вируса мышей, так и эндогенного вируса крыс, а вирусы, изолированные из опухолей хомяков, индуцированных MSV — Н, несут в своем геноме участки, комплементарные эндогенным вирусам мышей, крыс и хомяков. Из опухолей, индуцированных канцерогенными веществами, выделялись вирусы, геном которых содержал последовательности, комплементарные только эндогенным вирусам соответствующих видов животных (Levy, 1976).

Путем совместного культивирования клеток павианов и обезьян Erythrocebus patas с клетками норок, трансформированными вирусом саркомы мышей Кирстен, и последующей обработки смешанной культуры 5´-бром-лезоксиуридином выделены два новых изолята С-типа, обозначенных PP-IR и EP-IR (Sherr et al., 1976).

Геном вирусов представлен РНК, которая была частично гомологичной эндогенным вирусам С-типа мышей и крыс и Ki — MSV. Кроме того, в составе РНК PP-IR и EP-IR находятся последовательности, идентичные последовательностям в РНК эндогенного вируса С-типа павианов.

Оба вируса оказались способными репродуцироваться в клетках кошек, лошадей и норок, только трансформированных Ki — MSV, сохраняя при этом генетически стабильные антигенные свойства и геномные последовательности в течение года культивирования. Они также экспрессировали белки, родственные вирусам С-типа как грызунов, так и кошек.

В качестве основного структурного компонента оба вируса содержали р30, который иммунологически был наиболее родствен р30 FeLV.

Peвертаза обоих вирусов, хотя частично аитигенно родственна ферменту вирусов С-типа мышей и крыс, тем не менее отличалась от обратной транскриптазы описанных ранее вирусов.

Предполагают, что изолята представляют собой генетические рекомбинанты, образовавшиеся между геномом эндогенного вируса С-типа приматов и последовательностями Ki — MSV, присутствующими в клетках норок, трансформированных этим вирусом.

Взаимоотношения эндогенных и экзогенных вирусов могут быть весьма разнообразными. Многочисленны и хорошо известны данные о комплементации разными эндогенными вирусами различных дефектных онкогенных вирусов, вследствие чего последние могли завершать свой репродуктивный цикл. Например, экотропные эндогенные вирусы крыс (RaLV — SD и RaLV — F) могут «спасать» MSV из клеток, непродуктивно трансформированных MSV — Ki (Rasheed et al., 1976).

Вместе с тем присутствие в геноме нормальной клетки эндогенного вируса может блокировать интеграцию и даже экзогенную инфекцию этой клетки близким, но патогенным онкорнавирусом.

На примере разных штаммов MTV и лейкозных вирусов мышей показано, что эндогенный вирус препятствует интеграции патогенных вариантов этих вирусов в геном терминальных клеток и тем самым предотвращает вертикальную трансмиссию онкогенной генетической информации, т. е. наследственное закрепление опухолевой болезни и возможную гибель от нее популяции.

Впоследствии оказалось, что в случае всех известных патогенных природных штаммов саркомно-лейкозных комплексов млекопитающих (мышей, кошек, обезьян и др.) вертикальная передача патогенного штамма не имела места, т. е. терминальные клетки были надежно защищены не только от интеграции, но и от экзогенной инфекции этими вирусами (Levy, 1976).

Механизм этой защиты пока не известен. Предполагают, что один из возможных вариантов — это наличие строго определенного локуса в терминальных клетках для интеграции вирогена. Если он занят, то суперинфекция другим онкорнавирусом исключена.

«Механизмы вирусного онкогенеза»,
А.И.Агеенко



Крайне важно, что пока нет прямых доказательств в пользу вертикальной передачи терминальными клетками дефектных или недефектных геномов этих вирусов, хотя sarc-специфические последовательности обнаружены в нормальных клетках некоторых видов птиц и мышей (Stehelin, 1976; Wang Lu Hai et al., 1976; Frankel, Fischinger, 1976, 1977). Есть основания предполагать, что sarc-гены присутствуют и в нормальных клетках крыс, в…

Таким образом, на основании сопоставления экспериментальных данных можно предполагать, что в нормальных клетках онкогены отсутствуют, во всяком случае в той форме, в какой они находятся в геноме экзогенных или эндогенных (пассированных) онкорнавирусов. Следовательно, пока не получены доказательства центрального постулата гипотезы Хюбнера — Тодаро, согласно которому онкоген постоянно присутствует в каждой нормальной клетке. Тогда что же…

В популяции эндогенного онкорнавируса мышей MuLV, индуцированного в клетках BALB/3T3 5-йоддез-оксиуридином, присутствовал как ксенотропный вирус, так и экотропный вирус N-типа (Laprevotte et al., 1977). При инфекции крысиных клеток линии NRK ксенотропным вирусом образовывались фокусы морфологической трансформации с веретенообразными клетками. Экотропный MuLV вызывал фокусы трансформации с округлыми клетками. Эти свойства трансформированных клеток сохранялись при дальнейшем пассировании…

Особый интерес представляет общность определенных белков клеточной поверхности и эндогенных вирусов, которые, с одной стороны, являются нормальными компонентами клетки, а с другой — входят в состав вирионных белков, т. е. являются вирусными белками. К таким белкам, например, относится так называемый антиген-Gix, являющийся типоспецифическим гликопротеидом gp69/71 эндогенного вируса Гросса и других экотропных вирусов и локализованный на…

К изучению иммунологических реакций организма на белковые продукты генов эндогенных вирусов приступили всего лишь 2 — 3 года назад. Вместе с тем этот аспект проблемы эндогенных вирусов имеет первостепенное значение, так как уже первоначальные исследования показали, что иммунореактивность, вероятно, может быть одним из механизмов регуляции экспрессии вирогенов. Принципиально важным как для теории, так и для…