Ученые открыли новый способ разработки лекарств без побочных эффектов
Впечатление художника от активации GPCR изнутри клетки и полученного в результате целенаправленного ответа. Авторы и права: Кобаяши и Каваками и др., 2023 г.
Ученые открыли новый способ активации рецепторов, связанных с G-белком, изнутри клеток, и это прорыв, который помогает разрабатывать лекарства без побочных эффектов.
Вы когда-нибудь задумывались, как наркотики достигают своей цели и выполняют свою функцию в нашем организме? Представьте молекулу лекарства или лиганд в качестве сообщения, а рецептор клеточной мембраны — в качестве почтового ящика. Одним из таких рецепторов, передающих молекулярные сигналы, является рецептор, связанный с G-белком (GPCR).
Активация G-белка
Интересно, что около трети всех существующих лекарств работают, контролируя активацию этого белка. Японские исследователи открыли новый способ активации GPCR, вызывая изменение формы во внутриклеточной области рецептора. Этот новый процесс может помочь исследователям разрабатывать лекарства с меньшим количеством побочных эффектов или вообще без них.
Если клеточная мембрана похожа на сэндвич с печеньем Oreo, то GPCR похожа на змею с семью сегментами, пересекающими поверхность сэндвича с печеньем и выходящими из нее. Внеклеточные петли являются почтовым ящиком для сообщений. Когда сигнальная молекула связывается с внеклеточной стороной рецептора, она запускает изменение формы, активирующее G-белки и белок β-аррестин, прикрепленный к внутриклеточной стороне рецептора. Подобно молекулярному реле, информация проходит вниз по течению и влияет на различные телесные процессы. Именно так мы видим, обоняем и ощущаем вкус, которые являются ощущениями света, обоняния и вкуса.
Неблагоприятные побочные эффекты возникают, если лекарства, действующие на GPCR, активируют несколько сигнальных путей, а не конкретный путь-мишень.
Вот почему разработка лекарств направлена на активацию специфических молекулярных сигнальных путей внутри клеток. Активация GPCR изнутри клетки, а не снаружи клетки, может быть одним из способов достижения специфичности. Но до сих пор не было доказательств прямой активации только внутриклеточной стороны GPCR без инициации с внеклеточной стороны.
Группа исследователей во главе с Осаму Нуреки, профессором Токийского университета , и его лаборатория обнаружили новый способ активации рецептора GPCR, связанного с метаболизмом кости, называемый рецептором паратиреоидного гормона человека типа 1 (PTH1R), без передачи сигнала от внеклеточной сторона.
- «Понимание молекулярного механизма позволит нам разрабатывать оптимальные лекарства», — говорит Казухиро Кобаяши, докторант и автор исследования. Такой препарат предлагает «многообещающее лечение остеопороза».
Кобаяши проводил исследования по формированию костей на животных моделях еще со школьной скамьи.
- «Лечение остеопороза, нацеленное на PTH1R, требует строгой дозировки, имеет административные ограничения, и пока нет лучших альтернатив», — говорит он. Это побудило их команду искать лучшие стратегии разработки лекарств, нацеленных на рецептор паратиреоидного гормона.
Чтобы понять функцию через структуру, они использовали криоэлектронную микроскопию и выявили трехмерную структуру белка PTH1R и G, связанного с сигнальной молекулой.
Команда синтезировала непептидную сигнальную молекулу под названием PCO371, которая связывается с внутриклеточной областью рецептора и напрямую взаимодействует с субъединицами G-белка. Другими словами, PCO371 активирует рецептор после попадания в клетку.
Как PCO371 активирует только G-белок
Структура PTH1R, связанная с PCO371, может напрямую и стабильно модулировать внутриклеточную сторону PTH1R. А поскольку PCO371 активирует только G-белок, а не ß-аррестин, он не вызывает побочных эффектов. Эта специфичность его способа связывания и активации рецептора делает его подходящим кандидатом в качестве потенциальных низкомолекулярных препаратов для GPCR класса B1, таких как PTH1R, у которых в настоящее время отсутствуют лиганды для перорального введения. Такие лекарства могли бы уменьшить побочные эффекты и нагрузку на пациентов, поскольку они действуют на определенные молекулярные пути.
Результаты этого исследования помогут «разработать новые лекарства от таких заболеваний, как ожирение, боль, остеопороз и неврологические расстройства».
Метки: Белок
Чем дольше длился период, в течение которого животные пользовались общей системой кровообращения, тем более устойчивыми были преимущества для пожилых мышей. Было обнаружено, что процесс хирургического соединения кровеносных систем молодой и старой мыши замедляет старение на клеточном уровне и продлевает жизнь старшего животного на целых 10%. Разделенное кровообращение Недавно опубликованное в журнале Nature Aging исследование, проведенное…
Болезнь с тельцами Леви занимает второе место по распространенности нейродегенеративных заболеваний после болезни Альцгеймера. Группа исследователей из Лундского университета установила, что заболевание можно выявить до появления симптомов с помощью анализа спинномозговой жидкости. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Medicine, где исследователи также демонстрируют, что снижение обоняния тесно связано с болезнью телец Леви даже до того,…
Сканирование плотности костей теперь может быстро выявить индикатор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Благодаря искусственному интеллекту у нас скоро появится возможность предсказывать риск развития серьезных заболеваний в будущем одним нажатием кнопки. Риски высокой кальцификации брюшной аорты Кальцификация брюшной аорты (АКА) означает накопление отложений кальция в стенках брюшной аорты. Это может указывать на повышенный риск сердечно-сосудистых событий, включая…
Мы все можем кое-что сделать, чтобы предотвратить распространение вируса простуды RSV: дезинфицировать руки и поверхности, а также полоскать горло жидкостью для полоскания рта при появлении симптомов. Ежегодно респираторно-синцитиальные вирусы (РСВ) вызывают бесчисленное количество респираторных инфекций во всем мире. Для младенцев, маленьких детей и людей с уже существующими заболеваниями вирус может быть опасен для жизни. Команда…
Сбалансированная диета Новое исследование, опубликованное в «Журнале питания», показывает, что экстремальные модели питания, связанные с жирами и углеводами, могут повлиять на продолжительность жизни. Исследование, проведенное доктором Такаши Тамурой из Высшей медицинской школы Университета Нагои в Японии, показывает, что мужчины с низким потреблением углеводов и женщины с высоким потреблением углеводов сталкиваются с повышенным риском общей смертности…
