Ученые открыли новый способ разработки лекарств без побочных эффектов
Впечатление художника от активации GPCR изнутри клетки и полученного в результате целенаправленного ответа. Авторы и права: Кобаяши и Каваками и др., 2023 г.
Ученые открыли новый способ активации рецепторов, связанных с G-белком, изнутри клеток, и это прорыв, который помогает разрабатывать лекарства без побочных эффектов.
Вы когда-нибудь задумывались, как наркотики достигают своей цели и выполняют свою функцию в нашем организме? Представьте молекулу лекарства или лиганд в качестве сообщения, а рецептор клеточной мембраны — в качестве почтового ящика. Одним из таких рецепторов, передающих молекулярные сигналы, является рецептор, связанный с G-белком (GPCR).
Активация G-белка
Интересно, что около трети всех существующих лекарств работают, контролируя активацию этого белка. Японские исследователи открыли новый способ активации GPCR, вызывая изменение формы во внутриклеточной области рецептора. Этот новый процесс может помочь исследователям разрабатывать лекарства с меньшим количеством побочных эффектов или вообще без них.
Если клеточная мембрана похожа на сэндвич с печеньем Oreo, то GPCR похожа на змею с семью сегментами, пересекающими поверхность сэндвича с печеньем и выходящими из нее. Внеклеточные петли являются почтовым ящиком для сообщений. Когда сигнальная молекула связывается с внеклеточной стороной рецептора, она запускает изменение формы, активирующее G-белки и белок β-аррестин, прикрепленный к внутриклеточной стороне рецептора. Подобно молекулярному реле, информация проходит вниз по течению и влияет на различные телесные процессы. Именно так мы видим, обоняем и ощущаем вкус, которые являются ощущениями света, обоняния и вкуса.
Неблагоприятные побочные эффекты возникают, если лекарства, действующие на GPCR, активируют несколько сигнальных путей, а не конкретный путь-мишень.
Вот почему разработка лекарств направлена на активацию специфических молекулярных сигнальных путей внутри клеток. Активация GPCR изнутри клетки, а не снаружи клетки, может быть одним из способов достижения специфичности. Но до сих пор не было доказательств прямой активации только внутриклеточной стороны GPCR без инициации с внеклеточной стороны.
Группа исследователей во главе с Осаму Нуреки, профессором Токийского университета , и его лаборатория обнаружили новый способ активации рецептора GPCR, связанного с метаболизмом кости, называемый рецептором паратиреоидного гормона человека типа 1 (PTH1R), без передачи сигнала от внеклеточной сторона.
- «Понимание молекулярного механизма позволит нам разрабатывать оптимальные лекарства», — говорит Казухиро Кобаяши, докторант и автор исследования. Такой препарат предлагает «многообещающее лечение остеопороза».
Кобаяши проводил исследования по формированию костей на животных моделях еще со школьной скамьи.
- «Лечение остеопороза, нацеленное на PTH1R, требует строгой дозировки, имеет административные ограничения, и пока нет лучших альтернатив», — говорит он. Это побудило их команду искать лучшие стратегии разработки лекарств, нацеленных на рецептор паратиреоидного гормона.
Чтобы понять функцию через структуру, они использовали криоэлектронную микроскопию и выявили трехмерную структуру белка PTH1R и G, связанного с сигнальной молекулой.
Команда синтезировала непептидную сигнальную молекулу под названием PCO371, которая связывается с внутриклеточной областью рецептора и напрямую взаимодействует с субъединицами G-белка. Другими словами, PCO371 активирует рецептор после попадания в клетку.
Как PCO371 активирует только G-белок
Структура PTH1R, связанная с PCO371, может напрямую и стабильно модулировать внутриклеточную сторону PTH1R. А поскольку PCO371 активирует только G-белок, а не ß-аррестин, он не вызывает побочных эффектов. Эта специфичность его способа связывания и активации рецептора делает его подходящим кандидатом в качестве потенциальных низкомолекулярных препаратов для GPCR класса B1, таких как PTH1R, у которых в настоящее время отсутствуют лиганды для перорального введения. Такие лекарства могли бы уменьшить побочные эффекты и нагрузку на пациентов, поскольку они действуют на определенные молекулярные пути.
Результаты этого исследования помогут «разработать новые лекарства от таких заболеваний, как ожирение, боль, остеопороз и неврологические расстройства».
Метки: Белок
Нарушение речи после инсульта. Прогнозы и сроки восстановления Когда близкий человек после инсульта теряет речь, мир сужается до тишины. Это одна из самых тяжелых потерь — исчезает основной способ связи с любимым человеком. В этой ситуации родственники испытывают шок, страх и полную беспомощность. Самые частые вопросы, которые мучают семью в первые дни: «Вернется ли речь?…
Здоровье человека невозможно рассматривать фрагментарно. Состояние полости рта напрямую связано с работой пищеварительной, иммунной и даже сердечно-сосудистой систем. Несмотря на это, стоматологические проблемы часто откладываются «на потом», особенно если боль носит периодический характер. Между тем воспалительные процессы в зубах могут длительное время развиваться скрыто, постепенно влияя на общее самочувствие. Одним из распространённых примеров является воспаление…
В последние годы отношение к здоровью заметно изменилось. Всё меньше людей воспринимают медицинскую помощь как экстренную меру «на случай болезни» и всё чаще — как регулярный, осознанный процесс. Современный образ жизни, высокий уровень стресса, сидячая работа и информационная перегрузка требуют иного подхода: системного, профилактического и ориентированного на долгосрочный результат. На этом фоне растёт интерес к…
Раздел «Ортопедические компоненты SLIM» на сайте B&B Dental предлагает полный набор решений для работы с имплантами Slim. Основное преимущество этого направления — утончённый профиль компонентов, что позволяет оптимально сочетать функциональность, эстетику и комфорт пациента. Компоненты SLIM разработаны таким образом, чтобы минимизировать объём протеза в зоне абатмента, уменьшить выступающие части и сделать соединение как можно менее…
Ивермектин Масштабное исследование, проведённое в Кении и Мозамбике, показало, что массовое применение ивермектина — противопаразитарного препарата — снизило заболеваемость малярией на 26%. Действие препарата удивительно: он делает человеческую кровь смертельной для комаров, убивая их после укуса. Этот новый подход может дополнить традиционные средства, такие как противомоскитные сетки, которые утратили эффективность из-за устойчивости комаров. Более того,…
