Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти

Проблема памяти — расшифровка ее механизмов и разработка принципов лекарственной регуляции — сегодня является одним из актуальных направлений нейрофизиологии, биохимии, психофармакологии. Накопление новых данных в этой области идет чрезвычайно быстрыми темпами, одна гипотеза сменяется другой. Многочисленные публикации, как правило, касаются лишь какой-то одной из узкоспециальных сторон проблемы. Это в равной степени относится и к изданной сравнительно недавно монографии Фармакология краткосрочной памяти, написанной одним из нас (Ю. С. Бородкиным) в соавторстве с В. А. Краузом.

В данной работе мы попытались обобщить большой и во многом противоречивый материал. Большой интерес представляют данные, полученные в Институте экспериментальной медицины АМН СССР не только авторами данного обзора, но и другими сотрудниками. Особенно перспективны исследования недавно описанного феномена артифициальной стабильной функциональной связи (АСФС) — своеобразной формы долговременной памяти со своими специфическими особенностями формирования и воспроизведения.

Механизмы памяти изучаются во многих научных учреждениях мира. Эта проблема по инициативе академика АМН СССР Н. П. Бехтеревой является одним из ведущих научных направлений и для Института экспериментальной медицины,— многопрофильного научно-исследовательского учреждения, где ведутся фундаментальные исследования и в то же время решаются насущные для сегодняшней медицины задачи. Этому институту, имеющему столь славные научные традиции, и посвящают авторы свой труд. Понимая, что это лишь определенный этап в разработке проблемы, мы с благодарностью примем все критические замечания, пожелания и любую новую информацию в этой области.

Пользуясь случаем, выражаем благодарность за консультативную помощь дру биол. наук О. И. Киселеву и канд. хим. наук Л. Б. Пиотровскому.

Введение

В настоящее время не вызывает сомнений, что поведение различных животных и человека определяется взаимодействием генетических факторов с факторами внешней среды. Если видовое поведение наследуется в форме жестко детерминированных инстинктов, то влияние внешней среды проявляется в основном через накопление индивидуального опыта, что определяет значительную лабильность и пластичность поведения организма.

Рассматривая память как общебиологическое явление, основной характеристикой которого является способность к накоплению, хранению и воспроизведению информации, можно легко усмотреть аналогию между наследованием признаков в ряду различных поколений организмов одного вида (генетическая или филогенетическая память), памятью поколений клеток разнообразных тканей организма, основанной на дифференциации определенного набора активных генов из идентичного для всех соматических клеток генома (эпигенетическая или тканевая память), образованием специфических антител в реакции на чужеродный белок (иммунологическая память) и приспособительными (адаптивными) изменениями в нервной системе при повторных воздействиях тех или иных факторов внешней среды (нейрологическая, онтогенетическая или адаптивная память). Поскольку процесс реализации генетической информации в нервной клетке находится в прямой зависимости от факторов внешней среды, предполагается, что в основе нейрологической, в частности долговременной, памяти так же, как и в основе других ее видов, лежат изменения структуры информационных макромолекул— дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), рибонуклеиновой кислоты (РНК) или белков.

Во всех без исключения клетках организма реализация информации всегда осуществляется в направлении ДНК↔РНК→белок и никогда наоборот. Следовательно, кодирование индивидуального опыта с помощью специальных типов РНК или ДНК невозможно без стадии передачи информации в направлении белок→РНК.

Гипотезы, которые постулируют изменение первичной, вторичной или третичной структуры ДНК или РНК под влиянием нервного импульса с последующим синтезом специфических РНК или белков, до сих пор не имеют экспериментального подтверждения.

В последнее время появились данные о возможности биосинтеза специфических пептидовконнекторов, которым отводится значительная роль в формировании специфического нейронного ансамбля, обеспечивающего хранение выработанного навыка. Предполагается, что синтез данных пептидов в цитоплазме и мембранных комплексах нейрона осуществляется нематричным путем. Необходимо подчеркнуть, что все перечисленные гипотезы обусловлены попыткой исследователей найти конечный молекулярный механизм кодирования внешней информации. Однако, даже выяснив внутреннюю природу этого процесса на уровне отдельного нейрона, трудно предсказать значение этих механизмов в столь общей функции мозга, как память.

Наверно, немногие возьмутся оспаривать, что память — это общая функция головного мозга, морфофункциональная организация которого определена всем ходом эволюции и направлена на обеспечение полной приспособляемости организма к условиям внешней среды. Уже в силу этого следует признать, что основные параметры деятельности ЦНС человека и животных (инстинкты, подвижность нервных процессов и память) преформированы и поэтому более устойчиво проявляются в широком диапазоне изменений внешней среды.

Как справедливо отмечает академик Б. А. Астауров (1971), данные качества мозга достаточно стойко определяются как врожденные наследственные свойства, чем другие, для окончательного формирования которых существенное значение имеют воспитание и научение.

Если это так, то научение, т. е. приобретение индивидуального опыта, можно рассматривать как последовательную реализацию генетических механизмов, участвующих в дифференциации нервной ткани, в регуляции нейрональной активности и обусловливающих специфическое взаимодействие нервных элементов под влиянием факторов внешней среды.

Следовательно, специфичность функции памяти заключается в активации определенной совокупности генов, связанных с синтезом специфичного, обязательно конечного набора макромолекул, обеспечивающих синхронную устойчивую длительную активность группы нейронов. В качестве таких макромолекул могут выступать структурные белки, обеспечивающие определенные свойства мембран нервных клеток (проницаемость, возможность переноса нейромедиаторов, метаболитов и др.), или ферменты, ответственные за синтез нейроспецифических белков мозга, пептидов, гормонов, нейромедиаторов, которые определяют и реализуют специфическую форму межнейронных взаимодействий, например в виде стойкого повышения синаптической проводимости.

Долговременная память

Долговременная память — это сложнейший процесс, который начинается с уровня отдельного нейрона, далее — нейронной популяции, отдельных структур и кончая головным мозгом в целом. Поэтому целостное представление об этой функции головного мозга можно составить, лишь обобщив экспериментальные данные, полученные с помощью математических, аналоговых, биофизических, нейрофизиологических, нейрохимических и нейрофармакологических методов исследования. Независимо от специальности, большинство исследователей полагают, что ключевым механизмом, обеспечивающим длительное хранение следа в ансамбле нейронов, является устойчивое повышение проводимости в области определенных синапсов.

На начальном этапе нейрофизиологические механизмы длительного хранения следа в принципе могут не отличаться от таковых при кратковременной памяти (длительная незатухающая реверберация в замкнутых цепях нейронов).

В данной монографии мы стремились уделить основное внимание нейрофизиологическому и нейрохимическому анализу роли синаптических механизмов в формировании и долговременном хранении энграмм и связанных с ними явлений. В частности, сочли необходимым подробно рассмотреть способы реализации внутриклеточных и синаптических механизмов деятельности нейрона, так как синапс является первым звеном, где происходит интеграция внешних сигналов, запускающих синтез информационных макромолекул и формирование импульсного кода, специфического для данного нейрона или группы нейронов.

Безусловно, мы еще далеки от построения идеальной модели хранения информации в долговременной памяти. Следовательно, тем более необходимо привлечь внимание к противоречивым фактам, с помощью которых пытаются объяснить механизмы хранения информации. В основном они связаны с отсутствием четких представлений о функциональной роли синтезирующихся в мозге белков, липидов и гормонов как в интимных процессах жизнедеятельности самого нейрона, так и в осуществлении различных функций головного мозга — обучения, памяти и мышления.

Учитывая, что способы передачи информации в ЦНС в каждом конкретном случае могут быть основаны на нейрофизиологических, нейрохимических или чисто физических процессах, накопление данных по функциональной биохимии нейрональных и синаптических белков и определение их места в структурных основах памяти может в той или иной степени приблизить нас к пониманию общих принципов работы головного мозга.

«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев

Ранее мы указывали, что в возникновении постсинаптического потенциала нейрона и транссинаптической индукции синтеза ферментов значительная роль принадлежит цАМФ и усилению фосфорилирования мембранных, синаптических и ядерных белков в ходе обучения. Эти изменения сохраняются в течение длительного времени после прекращения стимуляции. Так, кратковременное помещение крыс или мышей в новую среду сопровождается усилением фосфорилирования белков в синаптических мембранах…

Процесс возбуждения

Элементарной функцией нейронов является процесс возбуждения, который выражается в снижении мембранного и возникновении спайкового потенциала действия в области аксонного холмика. Спайковый разряд является ответом, регистрируемым на выходе нейрона, на приходящий к нему сигнал, являющийся суммой генераторных постсинаптических потенциалов (де- и гипер-поляризующих). Отсюда следует, что нейрон активируется специфическим паттерном синаптических влияний, роль которых состоит в интенсификации…

Выяснение возможных механизмов формирования и хранения энграмм

Наши исследования, направленные на выяснение возможных механизмов формирования и хранения энграмм, позволяют высказать ряд аргументов в пользу синаптомембранных механизмов как единой основы кратковременной и долговременной памяти [Бородкин Ю. С, 1976; Бородкин Ю. С. и др., 1976; Бородкин Ю. С. и Крауз В. А., 1978; Смирнов В. М. и Бородкин Ю. С, 1979; Бородкин Ю. С….

Препараты, имитирующие действие медиаторов

Препараты, имитирующие действие медиаторов, прямо или через посредство соответствующего нейромедиатора вступающие в связь с макромолекулами белка рецептора и вызывающие конформационные перемещения последних, ускоряют процесс фиксации и консолидации следа вырабатываемого навыка. При условии длительного повторяющегося возбуждения (процесс обучения) как в отдельном нейроне, так и в нейронном ансамбле в целом наблюдается ряд последовательных метаболических превращений в органных…

Ранее мы указывали на присутствие специфических для синапсов и глиальных клеток белков-антигенов клеточной поверхности, функция которых связана с формированием специфических аксодендритических и аксосоматических контактов в синаптогенезе. Чрезвычайная специфичность пептидного состава характеризует и рецепторные белки постсинаптических мембран, которые определяют избирательный характер взаимодействия их с нейромедиаторами и пептидными гормонами. Большинство рецепторных белков являются регуляторными, состоят из нескольких…

Конформационные изменения молекул белков рецепторов синаптических мембран и внесинаптических рецепторов давно рассматривается как физическая основа памяти в ЦНС [Leningher A. L., 1967]. Действительно, простота и экономичность этого процесса и его универсальное значение в контроле биохимических реакций позволяют рассматривать его в качестве механизма пространственного сохранения следа памяти. Конформационные изменения имеют место при взаимодействии поверхностных антигенов клетки…

Принцип конформационных изменений в регуляторных белках с минимальной затратой энергии на запись информации в нейронах лежит в основе ряда концепций о молекулярной основе памяти [Либерман Е. А., 1975; Бородкин Ю. С, 1976; Matthies H., 1974; Conrad M., 1976], в соответствии с которыми отдельные молекулы являются основными рабочими элементами в мозге, а функция нейрона позволяет связать…

Гипотеза функциональной верификации предполагает, что специфическая организация синапсов формируется еще до приобретения опыта и стабилизируется под влиянием взаимодействия с факторами внешней среды. Однако генетическая программа определяет взаимодействие лишь между основными категориями нейронов. В ходе развития в пределах данной категории нейронов образуется множество синаптических контактов на одном и том же нейроне, иначе говоря, имеет место ограниченная…

Установлено, что при повторном тестировании выработанной реакции активного избегания через сутки после окончания обучения число сочетаний, необходимое для осуществления 3 последовательных правильных ответов в контрольной группе подопытных животных, значительно уменьшается. Этот эффект практически отсутствует при тестировании ее спустя 7 сут (выработанный навык полностью утрачен). Введение в этом случае самого аденина увеличивает на 66 % число…

Активация генетического аппарата нервных клеток

В настоящее время сложилось представление, что активация генетического аппарата нервных клеток является пусковым фактором в индукции синтеза макромолекул (РНК, полипептиды), которые принимают участие в процессах обучения и памяти. Одним из важнейших показателей активности генетического аппарата клеток является РНК-полимеразная активность ядер, характеризующая уровень транскрипции хроматина. Поэтому было изучено влияние этимизола на синтез РНК в изолированных ядрах…

Удаление алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца

При удалении алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца, т. е. при переходе к норантифеину и этефилу, наблюдается выраженная дифференцировка биологического действия препаратов. В частности, эти вещества утрачивают метаболические эффекты, приобретают иной характер действия на высшую нервную деятельность, но сохраняют стимулирующее влияние на функцию дыхания. В то же время электронно-конформационные характеристики этих соединений изменяются незначительно….

Конформационные формы этиразола

Для этиразола также свойственны четыре конформационные формы, причем при переходе из конформации А, которая является наиболее предпочтительной, в конформацию В требуется не 38,4 кДж/моль, как у этимизола, а всего 12,95 кДж/моль. В то же время переход из конформации А в конформацию Б, как и в первом случае, требует всего 1,6 — 1,7 ккал/моль. Следовательно, этиразол…