13 сентября 2012

Трансформирующие последовательности

Трансформирующие последовательности или 3Н-ДНК-транскрипты онкогенов пока получены у птиц и грызунов. Учитывая успехи, связанные с исследованиями вируса HL23V, вероятно, в ближайшем будущем будет синтезирован ДНК-транскрипт онкогена этого вируса и, таким образом, появится возможность для анализа геномов клеток приматов и человека (Donehower et al., 1977).

Наличие вирусных трансформирующих генов, которые могут активироваться различными индукторами, является веским аргументом в пользу возможного существования общего звена в механизме неопластического превращения клеток под действием биологических, физических и химических канцерогенов.

Интересные данные получили Waters и соавт. (1977).

Инфицированные вирусом лейкоза Раушера клетки крыс подвергались трансформации, индуцированной 4-нитрохинолин-1-оксидом.

При этом наблюдалось частичное ингибирование процесса пострепликационной репарации, обычно имеющей место в клетках животных после действия канцерогена или УФ-облучения.

Price и соавт. (1977) использовали ксенотропный вирус мышей АТ124, два химических канцерогена 4-нитроквинолино-оксид и 3-метилхолантрен и ту же клеточную линию крыс.

Оказалось, что и в этом случае (т. е. вместо экотропного ксенотропный вирус) трансформация наблюдалась только при совместном действии на клетки вируса и канцерогена.

При трансплантации трансформированных культур крысам возникали фибросаркомы. Культуры клеток из этих опухолей продуцировали ксенотропный вирус С-типа.

Если клетки, зараженные вирусом и обработанные 3-метилхолантреном, дополнительно обрабатывали антисывороткой к вирусу АТ124 (типоспецифическая сыворотка), то эффект трансформации в культуре полностью снимался.

Аналогичные результаты были получены в опытах на диплоидных клетках человека, инфицированных лейкозоподобным оикорнавирусом и одновременно обработанных канцерогеном N´-метил- N´-нитро- N´-нитрозогуанидином (О. Г. Анджапаридзе и др., 1977).

В этих условиях репродукция вируса сопровождалась репрессией системы репарации, восстанавливающей повреждения ДНК, индуцированные химическим мутагеном, а также в 3 — 4 раза увеличилось число вирусиндуцированных фокусов трансформации. Подобные примеры синертического действия вирусов и канцерогенов известны из литературы.

Однако еще не решен вопрос, является ли чувствительность инфицированных клеток к индуцированной химическими канцерогенами трансформации общим явлением, характерным для всех вирусов лейкозов и ксенотропных вирусов, или она ассоциирована только с R — MuLV и АТ124 при их взаимодействии с клетками крыс.

Можно лишь предполагать, что клетки, инфицированные онкорнавирусами, становятся чувствительными к спонтанным мутациям под действием различных канцерогенов, иногда приводящим к трансформации.

Иными словами, вирусогенетическая теория отводит вирусу этиологическую роль в онкогенезе, а химическим, физическим канцерогенам и прочим факторам — патогенетическую.

Однако, по-видимому, опухолевый фенотип не обусловливается только уровнем экспрессии интегрированного вирусного генома, т. е. синтезом вирусспецифических мРНК, а зависит и от функционирования определенных клеточных генов. Показано, что функция гена А паповавирусов, вероятно, в основном необходима для инициации трансформации, но не для ее поддержания (Anderson, Folk, 1977).


«Механизмы вирусного онкогенеза»,
А.И.Агеенко



В настоящее время имеются факты, позволяющие постулировать положение, согласно которому онкогенез является не только следствием прямого действия онковируса на клетки-мишени, но и результатом специфической перестройки во взаимодействии различных клеточных систем организма, в итоге приводящей к возникновению дополнительного пролиферативного стимула в отношении определенного клеточного клона. Вероятно, реорганизация поверхности трансформированных клеток, детерминированная онковирусом, в некоторых случаях обусловливает…

Сопоставление данных, полученных при изучении разных групп онковирусов, позволило выявить следующий необходимый для опухолевой трансформации начальный комплекс «раковой» патологии, обусловливаемый ранними функциями вирусного генома: синтез вирусспецифических мРНК и вирусспецифических Т-антигенов, поверхностных S´- и трансплантационных антигенов; индукция синтеза клеточной ДНК и стимуляция митозов; перестройка энергетического внутриклеточного обмена (А. И. Агеенко, 1974, 1975; А. И. Агеенко и…

Установлено также, что контроль ревертатного состояния клеток мыши, трансформированных RSV, осуществляется на посттранскрипционном уровне, не затрагивая при этом транспорт РНК в цитоплазму и формирование вирусспецифических полисом (Krzyzek et al., 1977). Эти данные дают основания предполагать, что для поддержания трансформированного состояния необходима экспрессия какого-то клеточного фактора. Следовательно, в настоящее время, очевидно, нет необходимости отстаивать основной постулат…

Находит объяснение и бластомогенная активность некоторых эндогенных вирусов, т. е. только тех, которые расположены поблизости от генов контроля митозов. Не исключено, что при этом могут включаться в состав вирионной РНК и трансдуцироваться онкорнавирусами именно клеточные гены контроля митозов, которые в этом случае могут изменять свою активность. Большинство же эндогенных вирусов, последовательности которых расположены в отдалении…

Предполагают, что продукт А-гена мелких ДНК-содержащих онковирусов Т-антиген, по-видимому, обладающий эндонуклеазной активностью, является инициирующим фактором, определяющим специфичность интегративной рекомбинации, которая в некоторых случаях приводит к опухолевой трансформации (В. С. Шапот, М. А. Шлянкевич, 1976). На генетической карте паповавирусов обнаружена точка этого типа интеграции вирусного генома с клеточным: она располагается в области поздних вирусных генов внутри…