13 сентября 2012

Трансформирующие последовательности

Трансформирующие последовательности или 3Н-ДНК-транскрипты онкогенов пока получены у птиц и грызунов. Учитывая успехи, связанные с исследованиями вируса HL23V, вероятно, в ближайшем будущем будет синтезирован ДНК-транскрипт онкогена этого вируса и, таким образом, появится возможность для анализа геномов клеток приматов и человека (Donehower et al., 1977).

Наличие вирусных трансформирующих генов, которые могут активироваться различными индукторами, является веским аргументом в пользу возможного существования общего звена в механизме неопластического превращения клеток под действием биологических, физических и химических канцерогенов.

Интересные данные получили Waters и соавт. (1977).

Инфицированные вирусом лейкоза Раушера клетки крыс подвергались трансформации, индуцированной 4-нитрохинолин-1-оксидом.

При этом наблюдалось частичное ингибирование процесса пострепликационной репарации, обычно имеющей место в клетках животных после действия канцерогена или УФ-облучения.

Price и соавт. (1977) использовали ксенотропный вирус мышей АТ124, два химических канцерогена 4-нитроквинолино-оксид и 3-метилхолантрен и ту же клеточную линию крыс.

Оказалось, что и в этом случае (т. е. вместо экотропного ксенотропный вирус) трансформация наблюдалась только при совместном действии на клетки вируса и канцерогена.

При трансплантации трансформированных культур крысам возникали фибросаркомы. Культуры клеток из этих опухолей продуцировали ксенотропный вирус С-типа.

Если клетки, зараженные вирусом и обработанные 3-метилхолантреном, дополнительно обрабатывали антисывороткой к вирусу АТ124 (типоспецифическая сыворотка), то эффект трансформации в культуре полностью снимался.

Аналогичные результаты были получены в опытах на диплоидных клетках человека, инфицированных лейкозоподобным оикорнавирусом и одновременно обработанных канцерогеном N´-метил- N´-нитро- N´-нитрозогуанидином (О. Г. Анджапаридзе и др., 1977).

В этих условиях репродукция вируса сопровождалась репрессией системы репарации, восстанавливающей повреждения ДНК, индуцированные химическим мутагеном, а также в 3 — 4 раза увеличилось число вирусиндуцированных фокусов трансформации. Подобные примеры синертического действия вирусов и канцерогенов известны из литературы.

Однако еще не решен вопрос, является ли чувствительность инфицированных клеток к индуцированной химическими канцерогенами трансформации общим явлением, характерным для всех вирусов лейкозов и ксенотропных вирусов, или она ассоциирована только с R — MuLV и АТ124 при их взаимодействии с клетками крыс.

Можно лишь предполагать, что клетки, инфицированные онкорнавирусами, становятся чувствительными к спонтанным мутациям под действием различных канцерогенов, иногда приводящим к трансформации.

Иными словами, вирусогенетическая теория отводит вирусу этиологическую роль в онкогенезе, а химическим, физическим канцерогенам и прочим факторам — патогенетическую.

Однако, по-видимому, опухолевый фенотип не обусловливается только уровнем экспрессии интегрированного вирусного генома, т. е. синтезом вирусспецифических мРНК, а зависит и от функционирования определенных клеточных генов. Показано, что функция гена А паповавирусов, вероятно, в основном необходима для инициации трансформации, но не для ее поддержания (Anderson, Folk, 1977).


«Механизмы вирусного онкогенеза»,
А.И.Агеенко



Сопоставление данных, полученных при изучении разных групп онковирусов, позволило выявить следующий необходимый для опухолевой трансформации начальный комплекс «раковой» патологии, обусловливаемый ранними функциями вирусного генома: синтез вирусспецифических мРНК и вирусспецифических Т-антигенов, поверхностных S´- и трансплантационных антигенов; индукция синтеза клеточной ДНК и стимуляция митозов; перестройка энергетического внутриклеточного обмена (А. И. Агеенко, 1974, 1975; А. И. Агеенко и…

В настоящее время имеются факты, позволяющие постулировать положение, согласно которому онкогенез является не только следствием прямого действия онковируса на клетки-мишени, но и результатом специфической перестройки во взаимодействии различных клеточных систем организма, в итоге приводящей к возникновению дополнительного пролиферативного стимула в отношении определенного клеточного клона. Вероятно, реорганизация поверхности трансформированных клеток, детерминированная онковирусом, в некоторых случаях обусловливает…

Установлено также, что контроль ревертатного состояния клеток мыши, трансформированных RSV, осуществляется на посттранскрипционном уровне, не затрагивая при этом транспорт РНК в цитоплазму и формирование вирусспецифических полисом (Krzyzek et al., 1977). Эти данные дают основания предполагать, что для поддержания трансформированного состояния необходима экспрессия какого-то клеточного фактора. Следовательно, в настоящее время, очевидно, нет необходимости отстаивать основной постулат…

Находит объяснение и бластомогенная активность некоторых эндогенных вирусов, т. е. только тех, которые расположены поблизости от генов контроля митозов. Не исключено, что при этом могут включаться в состав вирионной РНК и трансдуцироваться онкорнавирусами именно клеточные гены контроля митозов, которые в этом случае могут изменять свою активность. Большинство же эндогенных вирусов, последовательности которых расположены в отдалении…

Предполагают, что продукт А-гена мелких ДНК-содержащих онковирусов Т-антиген, по-видимому, обладающий эндонуклеазной активностью, является инициирующим фактором, определяющим специфичность интегративной рекомбинации, которая в некоторых случаях приводит к опухолевой трансформации (В. С. Шапот, М. А. Шлянкевич, 1976). На генетической карте паповавирусов обнаружена точка этого типа интеграции вирусного генома с клеточным: она располагается в области поздних вирусных генов внутри…