11 сентября 2012

Аспекты интеграции

Важно отметить, что во многом пермиссивность или непермиссивность клеточных систем, взаимодействующих с онковирусами, определяет количественные и качественные аспекты интеграции: интеграцию полного вирусного генома или только отдельных его фрагментов или же одновременно как целых молекул, вирусных ДНК-копий, так и их сегментов.

Значительный интерес будут представлять дальнейшие исследования механизмов интеграции и выщепления вирусных геномов, и по-прежнему центральное место в этой проблеме принадлежит вопросу о специфичности мест интеграции.

Установлено, что каждая интегрированная единица провирусной ДНК онкорнавирусов, как правило, эквивалентна 35S-субъединице РНК вирусного генома.

Эндогенная вирусспецифическая ДНК локализована в участках клеточной ДНК с частотой повторяемости около 1200 раз на гаплоидный геном, и каждая единица интеграции также имеет размер, эквивалентный размеру 35S-субъединицы вирионной РНК. Вирусные последовательности, приобретаемые после инфекции, интегрируются в специфический участок клеточной ДНК или в тандем с эндогенным ДНК-провирусом (Shoyab et al., 1976; Dastoor et al., 1977).

По-видимому, к окончательному решению близок один фундаментальный вопрос онкорнавирусологии — выделение онкогенов опухолеродных вирусов и продуктов их трансляции. На генетических картах, например, паповавирусов, аденовирусов 2-го, 5-го и 12-го типов и онкорнавирусов определены онкогены, ответственные за трансформацию in vitro.

He исключено, что у мелких ДНК-содержащих онкорнавирусов эту функцию выполняет продукт одного раннего гена ts-А, представляющий собой либо полипептид, расщепляемый специфическими протеазами на Т-, U- и TSTA-антигены, либо иной фактор.

Установлено, что ген А, содержащий до 48% емкости генома, необходим для репликации вирусной и клеточной ДНК, инициации вирусной транскрипции, стимуляции активности клеточных ферментов, участвующих в синтезе ДНК, и для поддержания ряда параметров фенотипа трансформированных клеток.

Следовательно, у этой грунты вирусов онкоген связан с репродуктивной способностью вируса, в то время как у онкорнавирусов этот sarc-ген для репродукции вируса необязателен.

Механизм возникновения онкогена и его природа у онкорнавирусов остаются неясными. Онкоген, как правило, отсутствует у эндогенных онкорнавирусов и, по-видимому, не может присутствовать во всех нормальных клетках. Вместе с тем sarc-специфические последовательности обнаружены в нормальных клетках как некоторых видов птиц, так и мышей (Frankel et al., 1976, 1977; Wang Lu Hai et al., 1976).

Показано, что транскрипция этих последовательностей в нормальных клетках происходит на низком уровне (1 — 3 копии на клетку) и лишь незначительно увеличивается в клетках, трансформированных экзогенными онкорнавирусами или химическими канцерогенами (3 — 8 копий). Эти данные позволяют предполагать, что sarc-специфические последовательности (или онкогены онкорнавирусов) имеют клеточную природу и ответственны за клеточный цикл или какие-то важные физиологические функции этого цикла (например, за организацию клеточной поверхности) или являются генами контроля частоты митозов (что, естественно, может быть взаимосвязано) и т. д.

Высказывается также предположение о том, что онкоген может возникнуть из дефектного генома ДНК-содержащего онковируса, когда-то интегрированного в клеточный геном (это пока менее обосновано).


«Механизмы вирусного онкогенеза»,
А.И.Агеенко



Сопоставление данных, полученных при изучении разных групп онковирусов, позволило выявить следующий необходимый для опухолевой трансформации начальный комплекс «раковой» патологии, обусловливаемый ранними функциями вирусного генома: синтез вирусспецифических мРНК и вирусспецифических Т-антигенов, поверхностных S´- и трансплантационных антигенов; индукция синтеза клеточной ДНК и стимуляция митозов; перестройка энергетического внутриклеточного обмена (А. И. Агеенко, 1974, 1975; А. И. Агеенко и…

В настоящее время имеются факты, позволяющие постулировать положение, согласно которому онкогенез является не только следствием прямого действия онковируса на клетки-мишени, но и результатом специфической перестройки во взаимодействии различных клеточных систем организма, в итоге приводящей к возникновению дополнительного пролиферативного стимула в отношении определенного клеточного клона. Вероятно, реорганизация поверхности трансформированных клеток, детерминированная онковирусом, в некоторых случаях обусловливает…

Трансформирующие последовательности или 3Н-ДНК-транскрипты онкогенов пока получены у птиц и грызунов. Учитывая успехи, связанные с исследованиями вируса HL23V, вероятно, в ближайшем будущем будет синтезирован ДНК-транскрипт онкогена этого вируса и, таким образом, появится возможность для анализа геномов клеток приматов и человека (Donehower et al., 1977). Наличие вирусных трансформирующих генов, которые могут активироваться различными индукторами, является веским…

Установлено также, что контроль ревертатного состояния клеток мыши, трансформированных RSV, осуществляется на посттранскрипционном уровне, не затрагивая при этом транспорт РНК в цитоплазму и формирование вирусспецифических полисом (Krzyzek et al., 1977). Эти данные дают основания предполагать, что для поддержания трансформированного состояния необходима экспрессия какого-то клеточного фактора. Следовательно, в настоящее время, очевидно, нет необходимости отстаивать основной постулат…

Находит объяснение и бластомогенная активность некоторых эндогенных вирусов, т. е. только тех, которые расположены поблизости от генов контроля митозов. Не исключено, что при этом могут включаться в состав вирионной РНК и трансдуцироваться онкорнавирусами именно клеточные гены контроля митозов, которые в этом случае могут изменять свою активность. Большинство же эндогенных вирусов, последовательности которых расположены в отдалении…