30 июня 2011

Ингибиторы моноаминоксидазы

Ингибиторы моноаминоксидазы (ипрониазид), повышающие уровень катехоламинов в мозге, вызывали амнезию у подопытных крыс [Кругликов Р. И. и др., 1974]. Эти авторы связывают амнезирующее действие данных агентов с избыточным накоплением серотонина в головном мозге. Напротив, J. Knoll с соавт. (1977) связывает повышение стойкости навыка активного избегания электротока у крыс при повторном введении депринила и клоргилина с их влиянием на обмен дофамина.

Т. Palfai с соавт. (1978) не находит прямой зависимости между хранением следа выработанного навыка и содержанием дофамина и норадреналина в целом мозге, однако не исключает возможности участия катехоламинов в процессах памяти за счет их функциональной мобилизации из депо.

Таким образом, показано, что для обеспечения процессов консолидации и хранения информации в головном мозге необходима функциональная целостность медиаторной системы норадреналина и дофамина, взаимодействующих со специфическими постсинаптическими структурами. Активность последних и обеспечивает, в конечном итоге, ответ клетки-мишени, в данном случае нейрона. Роль катехоламинергических систем в процессах фиксации и хранения информации изучалась и с помощью соединений, избирательно возбуждающих или блокирующих рецепторы, чувствительные к дофамину и норадреналину.

Среди препаратов, стимулирующих адренорецепторы в ЦНС, наиболее часто используют амфетамин (фенамин) и его производные. Возбуждающее влияние фенамина связано главным образом с высвобождением катехоламинов из экстрагранулярных функционально активных депо при одновременном снижении их обратного нейронального поглощения, в результате чего увеличивается концентрация аминов, взаимодействующих с адренорецепторами.

Фенамин и его производные (метиламфетамин, фенатин) ускоряют консолидацию и увеличивают прочность закрепленных навыков и условно выработанных форм поведения [Крауз В. А., 1976; Бородкин Ю. С. и Зайцев Ю. В., 1979; Frontalfi M. et al., 1976; Seiden L. S. et al., 1975].

Эффекты действия фенамина и его производных в значительной степени зависят от уровня бодрствования животных, а также от их способности к обучению. Улучшение памяти под влиянием фенамина наблюдается исключительно у лиц с низким объемом исходного запоминания [Трауготт Н. Н. и др., 1971].

У определенной части больных, страдающих депрессией, он значительно улучшает запоминание и настроение [Reus V. et al., 1979]. Действие фенамина прямо зависит от времени его введения [James D. D., 1975], дозы [Levy R. J., 1975] и генотипа подопытных животных [Дмитриев Ю. С, 1975]. Стимулирующее влияние фенамина на обучение и память проявляется особенно заметно при использовании небольших доз, вводимых до обучения или проверки закрепленного навыка, и всегда более выражено у животных с пониженным уровнем возбудимости.

Для выяснения механизма влияния фенамина на процессы консолидации и хранения энграмм долговременной памяти большое значение имеют данные, впервые полученные R. В. Roberts и В. Flexner (1970) и впоследствии подтвержденные R. G. Scrota (1972) и J. F. Flood (1977). Оказалось, что фенамин и некоторые другие соединения (имипрамин, метараминол, L-ДОФА), повышающие концентрацию катехоламинов, взаимодействующих с ад ренорецепторами, устраняют амнезию у животных, вызванную ацетоксициклогексимидом, пуромицином и анизомицином, т. е. ингибиторами синтеза белка.

Данные авторы считают, что в период обучения и консолидации вырабатываемого навыка высвобождение норадреналина облегчает синаптическую передачу в соответствующих нейронных ансамблях и что аналогичный процесс имеет место и при проверке сохранения закрепленного навыка.

Вероятно, ингибиторы синтеза белка, снижая уровень норадреналина, возможно, за счет ингибирования синтезирующих его ферментов, нарушают синаптическую передачу вплоть до полного восстановления исходного уровня нейромедиатора (6—7 дней). Это предположение подтвердили исследования Т. С. Rainbow и L. В. Flexner (1978), обнаруживших зависимость между спонтанным восстановлением навыка дифференцировочного избегания электротока у мышей в У-образном лабиринте и длительностью снижения запасов норадреналина и дофамина в головном мозге подопытных животных 6оксидофамином.

Оказалось, что данный навык восстанавливался через 72 ч, несмотря на продолжающееся снижение уровня этих катехоламинов.

Паргилин и аметилпаратирозин, введенные непосредственно после окончания обучения, соответственно нарушали или ускоряли восстановление навыка. Следовательно, процессы хранения информации и восстановления памяти требуют определенного минимального количества адренергических нейромедиаторов в ЦНС.

Кроме того, показано, что ускорение фиксации и увеличение времени хранения информации в головном мозге под влиянием фенамина может быть связано с усилением биосинтеза РНК и белков в тканях мозга, в том числе и нейроспецифических белков, в частности белка S = 100 [Бару А. М. и Краева В. С, 1975; Манина А. А., 1976; Di Carlo R., 1972; Shodgrass S., 1973].

Усиление биосинтеза РНК нейронов и суммарной РНК глии наблюдали после аппликации норадреналина на мозжечок или при его введении в III желудочек головного мозга крыс М. Р. Казахашвили и Н. В. Воронова (1977, 1979). Однако в больших дозах фенамин вызывает диссоциацию полирибосом в мозге крыс с увеличением образования мономеров в области 80S и субъединиц 40S и 60S, а также тормозит синтез белка в матричной РНК [Widelitz M. M. et al., 1977]. Этот эффект избирательно устранялся антагонистами катехоламинов (аминазином и галоперидолом). Полученные данные позволяют понять, почему малые дозы фенамина улучшают память, а большие дозы вызывают ее нарушения.

«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев



Апоморфин — классический агонист рецепторов, чувствительных к дофамину, подобно самому дофамину восстанавливал у крыс навык условного избегания, угашенный 6-оксидофамином. Галоперидол, аминазин и спироперидол (антагонисты дофамина), напротив, нарушали навыки, выработанные на аверсивные стимулы [Lenard L. G. et al., 1975; Gozzani J. L. et al., 1976; Izquierdo I. A. et al., 1976]. Исходя из этого, можно думать,…

Содержание 5-окситриптамина в мозге мышей, особенно в гиппокампе, резко возрастало тотчас же после электрошока, вызывающего амнезию выработанного навыка у подопытных животных [Essman W. В., 1974]. Напротив, любые воздействия, связанные со снижением уровня серотонина в мозге, особенно в структурах переднего мозга (разрушение ядер шва среднего мозга или медиального пучка конечного мозга, содержащего серотонинергические волокна, инъекция парахлорфенилаланина,…

Конвергенция на одном нейроне терминалей других нейронов, высвобождающих различные биогенные амины или аминокислоты, создает реальные возможности для взаимодействия нейромедиаторов на синаптическом уровне в масштабе не только одного нейрона в нейронной популяции, но и на уровне головного мозга в целом. Механизмы такого взаимодействия чрезвычайно разнообразны. В частности, взаимодействие ацетилхолин — дофамин или норадреналин — серотонин может…

Отдельные примеры взаимодействия различных нейромедиаторных систем свидетельствуют о том, что каждая из этих систем может включаться при торможении другой. Так, нарушение выработки условной реакции пассивного избегания после коагуляции норадренергических путей переднего мозга устранялось предварительным введением галантамина [Никифоров А. Ф. и др., 1979]. Угашение навыка пассивного избегания у мышей, вызванное апоморфином, устранялось галоперидолом, а данный эффект,…

Возможно, однако, что усиление синтеза РНК и белка, вызванное адреномиметиками, не является специфическим феноменом, поскольку аналогичный эффект наблюдается при введении любых стимуляторов ЦНС (коразол, пикротоксин, стрихнин), которые, так же как и фенамин, ускоряют процесс консолидации вырабатываемого навыка. Возбуждение же адренорецептивной мембраны адреналином не оказывает влияния непосредственно на синтез РНК в нейронах [Вепринцев Б. Н., 1973]….