Данные об амплитуде секундных и минутных сверхмедленных колебаний различных образований головного мозга
Согласно нашим данным (1979), в процессе выработки оборонительного условного рефлекса у контрольных животных амплитуда секундных и минутных сверхмедленных колебаний различных образований головного мозга, в том числе и дорсального гиппокампа, постепенно нарастала из опыта в опыт по отношению к исходному фоновому состоянию. Максимальная амплитуда минутных колебаний, особенно в области коры больших полушарий и дорсальном гиппокампе, устанавливалась только к 10 — 15-му сочетанию, когда оборонительный условный рефлекс полностью выработан.
У подопытных животных уже через 20 мин после введения этимизола амплитуда минутных колебаний начинает возрастать и достигает максимума к 3 — 5-му сочетанию условного раздражителя с безусловным. Однако скорость выработки оборонительного рефлекса при этом не увеличивается, и число сочетаний остается прежним (10 — 15).
Вместе с тем сам рефлекс становится прочнее, ибо процесс угашения занимает значительно больше времени, чем у контрольных животных. Введение этимизола на фоне прочие выработанного рефлекса оказывало совершенно иное действие на амплитуду минутных колебаний, достоверно снижая ее. Это еще раз указывает, что данный препарат эффективен преимущественно на стадии консолидации, т. е. при переходе информации из кратковременной в долговременную память.
 |
Динамика температуры поля СА3 дорсального гиппокампа кролика при введении ряда нейротропных средств 1 — этимизол (1,5 иг/кг); 2 — пропнлнорантнфеин (1,5 мг/кг); 3 — этефил (1,5 мг/кг); 4 — кофеин (0,5 мг/кг); 5 — ИЭМ-1233 (3 мг/кг); 6 — ИЭМ-1129 (3 мг/кг). По оси абсцисс — время в мин; по оси ординат — температура. |
Способность стабилизировать вызванный эффект на длительный период, вероятно, вообще присуща этимизолу. Это еще раз убедительно продемонстрировано в экспериментах И. А. Лапиной и И. К Яичникова с регистрацией температуры поля СА3 дорсального гиппокампа у кроликов. Как видно из рисунка, этимизол в дозе 1,5 мг/кг при внутривенном введении, снизив температуру поля СА3 дорсального гиппокампа на 1°, удерживает этот эффект на протяжении 180 мин. Пропилнорзнтифеин и другие близкие к нему соединения подобным действием не обладают.
Исследование, проведенное в нашей лаборатории Е. М. Мясниковой, показало, что ИЭМ972 — препарат, который отличается от этимизола наличием глюкозильного радикала у атома азота в первом положении имидазольного цикла,— практически не влияет на процесс консолидации вырабатываемого навыка активного избегания и длительность хранения его в долговременной памяти. Замена имидазольного кольца в молекуле этимизола на пиразольное (этиразол) приводит к значительному снижению действия такого препарата на метаболические процессы. В отличие от этимизола этиразол нарушал долговременную память у животных.
По данным В. В. Бульон (1975), этимизол оказывает выраженное влияние и на энергетические процессы в головном мозге. В частности, он вызывает выраженное усиление гликолитических процессов ЦНС, с одновременным включением как анаэробной, так и аэробной фаз.
Этимизол активирует окислительное фосфорилирование, увеличивая процесс эстерификации неорганического фосфора при неизменном уровне потребления кислорода, однако он не меняет концентрацию АТФ и не оказывает влияния на активность АТФазы.
В то же время этимизол повышает содержание креатинфосфата и уменьшает концентрацию неорганического фосфора в ткани мозга. Через активацию аденилатциклазы с одновременным подавлением активности фосфодиэстеразы он способствует значительному увеличению в ткани головного мозга концентрации цАМФ [Мигас Э. А. и Бульон В. В., 1974; Заводская И. С. и др., 19751. Под влиянием этимизола в нейронах головного мозга снижается концентрация норадреналина вследствие усиленного выброса его из тканевых депо и с последующим усилением активности аденилатциклазы, что также ведет к повышению уровня цАМФ [Бульон В. В., 1975]. Сводные результаты этих работ представлены на рисунке.
Основное действие этимизола, повидимому, связано прежде всего с накоплением внутриклеточного цАМФ in vivo (схема).
 |
Влияние этимизола на метаболизм макроэргических фосфатов в ЦНС. |
Кроме этого, в малых дозах (1—5 мг/кг) он увеличивает содержание ДНК в ядерной фракции мозга крыс и незначительно увеличивает синтез РНК. Вероятно, сам этимизол или его метаболиты способны активировать геном нейрона.
«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев
Установлено, что при повторном тестировании выработанной реакции активного избегания через сутки после окончания обучения число сочетаний, необходимое для осуществления 3 последовательных правильных ответов в контрольной группе подопытных животных, значительно уменьшается. Этот эффект практически отсутствует при тестировании ее спустя 7 сут (выработанный навык полностью утрачен). Введение в этом случае самого аденина увеличивает на 66 % число…
В настоящее время сложилось представление, что активация генетического аппарата нервных клеток является пусковым фактором в индукции синтеза макромолекул (РНК, полипептиды), которые принимают участие в процессах обучения и памяти. Одним из важнейших показателей активности генетического аппарата клеток является РНК-полимеразная активность ядер, характеризующая уровень транскрипции хроматина. Поэтому было изучено влияние этимизола на синтез РНК в изолированных ядрах…
При удалении алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца, т. е. при переходе к норантифеину и этефилу, наблюдается выраженная дифференцировка биологического действия препаратов. В частности, эти вещества утрачивают метаболические эффекты, приобретают иной характер действия на высшую нервную деятельность, но сохраняют стимулирующее влияние на функцию дыхания. В то же время электронно-конформационные характеристики этих соединений изменяются незначительно….
Для этиразола также свойственны четыре конформационные формы, причем при переходе из конформации А, которая является наиболее предпочтительной, в конформацию В требуется не 38,4 кДж/моль, как у этимизола, а всего 12,95 кДж/моль. В то же время переход из конформации А в конформацию Б, как и в первом случае, требует всего 1,6 — 1,7 ккал/моль. Следовательно, этиразол…
Методом теоретического конформационного анализа, а также ЯМР- и ИК-спектроскопии было показано, что молекулы этимизола и его производных имеют значительные конформационные ограничения; из всех возможных конформации реализуется главным образом одна, стабилизированная прочной внутримолекулярной водородной связью и имеющая, таким образом, сравнительно жесткую бициклическую структуру. Внутримолекулярная водородная связь образуется между двумя карбоксамидными группами. Конформационная стабилизация последних способствует образованию…
