6 июля 2011

Препараты группы антифеина

Формула 2Особое положение среди бициклических и моноциклических аналогов кофеина занимают препараты группы антифеина, созданные в результате целенаправленного синтеза по разработкам С. В. Аничкова и Н. В. Хромова-Борисова. Основоположником препаратов этой группы является антифеин, относящийся к моноциклическим аналогам кофеина с разомкнутым пиримидиновым кольцом (формула 2).

Структурное сходство этого препарата с кофеином заключается в том, что имидазольная часть молекулы полностью сохранена, а пиримидиновое кольцо разомкнуто, причем две группы СО и NH в этом кольце взаимно переставлены. Как показали результаты фармакологического анализа, выполненного нами [Бородкин Ю. С, 1966, 1967] и рядом других исследователей, антифеин оказался биологически высокоактивным соединением и антагонистом кофеина в отношении влияния на поперечнополосатую мускулатуру холоднокровных и кору больших полушарий.

Антифеин и его многочисленные аналоги в химическом отношении входят в состав большого ряда соединений — так называемых производных имидазолдикарбоновых кислот. На основе фармакологической характеристики соединения этого ряда можно разделить на три группы.

Во-первых, это сама группа антифеина. Соединения данной группы являются бисметиламидами имидазол 4,5дикарбоновой кислоты, отличающимися алкильными радикалами в первом положении имидазольного цикла. Были получены этил (этимизол), аллил и пропилнорантифеин, а также другие соединения подобного типа. Установлено, что как сам антифеин, так и его алкилированные производные, в отличие от кофеина, обладают седативным действием [Бородкин Ю. С, 1967]. Характерной чертой данной группы соединений является чрезвычайно разнообразное влияние их на различные образования ЦНС.

2-я группа — производные бисэтиламидов имидазол 4,5-дикарбоновой кислоты. Соединения данной группы получили свое название от основного препарата — этефила (3).

Формула 3Такая структурная перестройка приводит к резким изменениям фармакологических свойств антифеинов. Так, у этефила и некоторых препаратов его группы исчезает седативное действие и появляются стимулирующие свойства.

Они ускоряют процесс образования временных связей и улучшают условнорефлекторную деятельность [Алликметс Л. X., 1963]. В противоположность препаратам группы антифеина этефил не удлиняет, а укорачивает длительность снотворного эффекта наркотических и снотворных средств. На стволовые центры (регуляции периодических сокращений желудка, кишечного сокоотделения, дыхания и др.) он оказывает стимулирующее действие, аналогичное действию препаратов группы антифеина.

У препаратов 3-й группы этого ряда атом водорода во втором положении имидазольного кольца замещается какимлибо алкильным радикалом. Как показал фармакологический анализ, препараты этой группы аналогично антифеинам обладают седативными свойствами, но по силе действия уступают им в несколько раз.

Следовательно, замещение алкильными радикалами атома водорода во втором положении имидазольного кольца ведет к значительному снижению эффективности производных имидазолдикарбоновых кислот.

Таким образом, путем разрыва пиримидинового кольца молекулы кофеина с одновременной перестановкой атомов азота и углерода между собой была создана новая группа соединений — производных имидазолдикарбоновых кислот, спектр действия которых резко отличается от спектра действия кофеина и других близких к нему соединений.


«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев



Установлено, что при повторном тестировании выработанной реакции активного избегания через сутки после окончания обучения число сочетаний, необходимое для осуществления 3 последовательных правильных ответов в контрольной группе подопытных животных, значительно уменьшается. Этот эффект практически отсутствует при тестировании ее спустя 7 сут (выработанный навык полностью утрачен). Введение в этом случае самого аденина увеличивает на 66 % число…

Активация генетического аппарата нервных клеток

В настоящее время сложилось представление, что активация генетического аппарата нервных клеток является пусковым фактором в индукции синтеза макромолекул (РНК, полипептиды), которые принимают участие в процессах обучения и памяти. Одним из важнейших показателей активности генетического аппарата клеток является РНК-полимеразная активность ядер, характеризующая уровень транскрипции хроматина. Поэтому было изучено влияние этимизола на синтез РНК в изолированных ядрах…

Удаление алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца

При удалении алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца, т. е. при переходе к норантифеину и этефилу, наблюдается выраженная дифференцировка биологического действия препаратов. В частности, эти вещества утрачивают метаболические эффекты, приобретают иной характер действия на высшую нервную деятельность, но сохраняют стимулирующее влияние на функцию дыхания. В то же время электронно-конформационные характеристики этих соединений изменяются незначительно….

Конформационные формы этиразола

Для этиразола также свойственны четыре конформационные формы, причем при переходе из конформации А, которая является наиболее предпочтительной, в конформацию В требуется не 38,4 кДж/моль, как у этимизола, а всего 12,95 кДж/моль. В то же время переход из конформации А в конформацию Б, как и в первом случае, требует всего 1,6 — 1,7 ккал/моль. Следовательно, этиразол…

Конформационные ограничения молекул этимизола

Методом теоретического конформационного анализа, а также ЯМР- и ИК-спектроскопии было показано, что молекулы этимизола и его производных имеют значительные конформационные ограничения; из всех возможных конформации реализуется главным образом одна, стабилизированная прочной внутримолекулярной водородной связью и имеющая, таким образом, сравнительно жесткую бициклическую структуру. Внутримолекулярная водородная связь образуется между двумя карбоксамидными группами. Конформационная стабилизация последних способствует образованию…