Активация генетического аппарата нервных клеток
В настоящее время сложилось представление, что активация генетического аппарата нервных клеток является пусковым фактором в индукции синтеза макромолекул (РНК, полипептиды), которые принимают участие в процессах обучения и памяти. Одним из важнейших показателей активности генетического аппарата клеток является РНК-полимеразная активность ядер, характеризующая уровень транскрипции хроматина. Поэтому было изучено влияние этимизола на синтез РНК в изолированных ядрах коры головного мозга и гиппокампа крыс в ходе выработки и закрепления условного активного избегания электрокожного раздражителя в У-образном лабиринте [Шабанов П. Д., Дамбинова С. А. и др., 1980].
Выработка условного активного избегания осуществлялась в течение 4 дней ежедневно по одной серии, состоящей из 10 проб. За критерий обучаемости принимали 80 % правильных ответов на 4й день обучения. Этимизол (165 мг/кг) и изотонический раствор NaCl (контроль) вводили ежедневно за 30 мин до обучения. Декапитацию крыс производили через 1,5 ч после завершения последней серии обучения.
Как показали исследования данных авторов, в исходном состоянии уровень синтеза РНК в изолированных клеточных ядрах коры мозга превышал таковой в ядрах клеток гиппокампа в среднем на 35 40%
Сходное соотношение сохранялось у контрольных обученных крыс, у которых отмечалась тенденция к повышению РНК-полимеразной активности. У животных, получивших этимизол, включение меченого предшественника синтеза РНК-3Н-УТФ в ТХУ-нерастворимую фракцию ядер существенно не изменялось в коре, но увеличивалось в 2,5—3 раза в гиппокампе, что указывает на важную роль активации генетического аппарата клеток в этом образовании головного мозга в способности этимизола улучшать запоминание выработанного навыка.
Полученные данные согласуются с результатами экспериментов, выполненных Ю. В. Зайцевым, в которых предварительное введение этимизола в течение 3 дней в ходе выработки навыка условного активного избегания предупреждало возникновение амнезии у крыс, вызванной последующим введением актиномицина D — ингибитора синтеза РНК.
Таким образом, этимизол, повидимому, усиливает активность генетического аппарата нервных клеток, а это облегчает выработку и последующее закрепление условного рефлекса. Такое предположение подкрепляется электронно-микроскопическими данными С. П. Семенова (1977), косвенно свидетельствующими о стимулирующем влиянии этимизола на белоксинтезирующий аппарат нейронов (расширение цистерн эндоплазматической сети).
Итак, из всех изученных нами соединений, в том числе близких к этимизолу алкильных производных, только этимизол обладает свойствами неспецифического коннектора, а именно:
- оказывает избирательное влияние на фиксацию следа независимо от подкрепляющих свойств условного стимула и способа обучения;
- обладает способностью повышать возбудимость сформированных нейронных конструкций и облегчать синаптическую передачу;
- ускоряет образование искусственных связей между нейронными популяциями в мозге при их внутримозговой или экстероцептивной стимуляции;
- усиливает фосфорилирование рецепторных и мембранных белков путем активации соответствующих протеинкиназ с накоплением внутриклеточного 3,5-цАМФ — основного вторичного посредника реакции нейрона на нейромедиаторы, гормоны, пептиды и аминокислоты. Сводные результаты влияния этимизола на уровне отдельного нейрона приведены на рисунке.
Предполагаемые механизмы действия этимизола на уровне отдельного нейрона
«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев
Установлено, что при повторном тестировании выработанной реакции активного избегания через сутки после окончания обучения число сочетаний, необходимое для осуществления 3 последовательных правильных ответов в контрольной группе подопытных животных, значительно уменьшается. Этот эффект практически отсутствует при тестировании ее спустя 7 сут (выработанный навык полностью утрачен). Введение в этом случае самого аденина увеличивает на 66 % число…
При удалении алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца, т. е. при переходе к норантифеину и этефилу, наблюдается выраженная дифференцировка биологического действия препаратов. В частности, эти вещества утрачивают метаболические эффекты, приобретают иной характер действия на высшую нервную деятельность, но сохраняют стимулирующее влияние на функцию дыхания. В то же время электронно-конформационные характеристики этих соединений изменяются незначительно….
Для этиразола также свойственны четыре конформационные формы, причем при переходе из конформации А, которая является наиболее предпочтительной, в конформацию В требуется не 38,4 кДж/моль, как у этимизола, а всего 12,95 кДж/моль. В то же время переход из конформации А в конформацию Б, как и в первом случае, требует всего 1,6 — 1,7 ккал/моль. Следовательно, этиразол…
Этимизол повышал уровень кортикостероидов в плазме крови наиболее эффективно спустя 40 мин после его введения. Эта же тенденция, но, естественно, в меньшей мере, сохранялась и после двусторонней адреналэктомии. Уровень содержания кортикостероидов (мкг) в плазме крови после введения этимизола Группы животных Уровень кортикостероидов через 20 мин через 40 мин Неоперированные: контроль (20) 17,8±2,1 — этимизол (20)…
Методом теоретического конформационного анализа, а также ЯМР- и ИК-спектроскопии было показано, что молекулы этимизола и его производных имеют значительные конформационные ограничения; из всех возможных конформации реализуется главным образом одна, стабилизированная прочной внутримолекулярной водородной связью и имеющая, таким образом, сравнительно жесткую бициклическую структуру. Внутримолекулярная водородная связь образуется между двумя карбоксамидными группами. Конформационная стабилизация последних способствует образованию…
