15 июля 2011

Конформационные ограничения молекул этимизола

Методом теоретического конформационного анализа, а также ЯМР- и ИК-спектроскопии было показано, что молекулы этимизола и его производных имеют значительные конформационные ограничения; из всех возможных конформации реализуется главным образом одна, стабилизированная прочной внутримолекулярной водородной связью и имеющая, таким образом, сравнительно жесткую бициклическую структуру. Внутримолекулярная водородная связь образуется между двумя карбоксамидными группами.

Конформационная стабилизация последних способствует образованию планарной структуры со связанными гидрофильными центрами [Александрова, И. Я и др., 1976]. В результате этого гидрофобный участок (алкильная группа) этимизола выведен во внешнюю сферу, что придает его молекуле ярко выраженные гидрофобные свойства и обусловливает не только высокую способность проникновения через липидные мембраны, но и возможность активно взаимодействовать с гидрофобными участками макромолекул мембранных и синаптических белков, несмотря на наличие в молекуле этимизола высокополярных гидрофильных групп (амидные группы).

С учетом планарности этих групп и заторможенности вращения вокруг амидной С—N связи у этимизола и, следовательно, у его алкилированных производных возможны всего четыре конформации также с водородной связью между азотом и кислородом соседних амидных групп.


Различные конформации и возможные конформационные переходы
в молекулах этимизола (I) и этиразола (II)

Различные конформации и возможные конформационные переходы в молекулах этимизола (I) и этиразола (II)


Исходя из общих соображений истерических требований с учетом данных по минимизации энергии и энергетической выгодности, в соответствии с которой скомпенсированы дипольные моменты ядра и заместителей [Александрова И. Я. и др., 1976], следует отдать предпочтение конформации А и Б. Однако конформация А для этимизола наиболее оптимальна.

Переход этимизола из конформации А в конформацию В чрезвычайно затруднен, так как это требует затраты энергии в 37,49 кДж/моль. В то же время переход из конформации А в стерическую форму Б требует всего 6,69—7,11 кДж/моль.

С целью выяснения зависимости действия этимизола и родственных ему соединений от электронноконформационных особенностей их молекул были проведены оценка распределения электронной плотности и теоретический конформационный анализ для исследуемых веществ. При сопоставлении полученных данных в ряду антифеин — этимизол — аллил и пропилнорантифеин не выявлено существенного различия в распределении электронной плотности у данных соединений.


Модель молекулы этимизола

Модель молекулы этимизола


Таким образом, неодинаковое действие их на функцию памяти обусловлено, повидимому, различием в строении радикалов в первом положении имидазольного кольца. Дело в том, что увеличение длины боковой цепи в этом положении может приводить к повышению гидрофобного взаимодействия с центрами макоомолекул синаптических и мембранных комплексов нейрона. Однако оптимальный эффект в отношении функции памяти наблюдается только при действии этимизола.

Вероятно, увеличение длины алкильных радикалов (аллил, пропилнорантифеин) или их уменьшение (антифеин) не только не приводит к усилению действия этимизола, а даже, наоборот, несколько изменяет характер его влияния на процессы обучения и памяти. В то же время в отношении функции дыхания и метаболических процессов такой закономерности не наблюдается. В этом случае отмечается строгая зависимость между структурой и действием.

Это хорошо подтверждается данными по коэффициентам распределения хлороформ — вода для этих препаратов [Кожевников С. П. и др., 1965]. Коэффициент распределения увеличивается с ростом алкильного радикала в первом положении имидазольного кольца в следующей последовательности: метил>этил>аллил>пропил.

В той же последовательности отмечается увеличение активности, в частности влияние на гликолитические процессы и дыхательную функцию. Следовательно, в последнем случае физиологическая активность зависит непосредственно от гидрофобного характера заместителя в первом положении имидазольного кольца.

«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев



Установлено, что при повторном тестировании выработанной реакции активного избегания через сутки после окончания обучения число сочетаний, необходимое для осуществления 3 последовательных правильных ответов в контрольной группе подопытных животных, значительно уменьшается. Этот эффект практически отсутствует при тестировании ее спустя 7 сут (выработанный навык полностью утрачен). Введение в этом случае самого аденина увеличивает на 66 % число…

Активация генетического аппарата нервных клеток

В настоящее время сложилось представление, что активация генетического аппарата нервных клеток является пусковым фактором в индукции синтеза макромолекул (РНК, полипептиды), которые принимают участие в процессах обучения и памяти. Одним из важнейших показателей активности генетического аппарата клеток является РНК-полимеразная активность ядер, характеризующая уровень транскрипции хроматина. Поэтому было изучено влияние этимизола на синтез РНК в изолированных ядрах…

Удаление алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца

При удалении алкильного радикала из первого положения имидазольного кольца, т. е. при переходе к норантифеину и этефилу, наблюдается выраженная дифференцировка биологического действия препаратов. В частности, эти вещества утрачивают метаболические эффекты, приобретают иной характер действия на высшую нервную деятельность, но сохраняют стимулирующее влияние на функцию дыхания. В то же время электронно-конформационные характеристики этих соединений изменяются незначительно….

Конформационные формы этиразола

Для этиразола также свойственны четыре конформационные формы, причем при переходе из конформации А, которая является наиболее предпочтительной, в конформацию В требуется не 38,4 кДж/моль, как у этимизола, а всего 12,95 кДж/моль. В то же время переход из конформации А в конформацию Б, как и в первом случае, требует всего 1,6 — 1,7 ккал/моль. Следовательно, этиразол…

Этимизол повышал уровень кортикостероидов в плазме крови наиболее эффективно спустя 40 мин после его введения. Эта же тенденция, но, естественно, в меньшей мере, сохранялась и после двусторонней адреналэктомии. Уровень содержания кортикостероидов (мкг) в плазме крови после введения этимизола Группы животных Уровень кортикостероидов через 20 мин через 40 мин Неоперированные: контроль (20) 17,8±2,1 — этимизол (20)…