Ретроспективно-прогностический анализ соотношения случая и других методологических подходов в поиске новых биологически активных средств
Под термином биологически активные вещества мы подразумеваем как индивидуальные вещества с известной биологической активностью, так и их многокомпонентные смеси определенного или неизвестного состава.
Поиск согласно принятым трактовкам этого термина предполагает наличие цели и многих возможностей ее достижения, между которыми необходимо сделать выбор оптимального пути. Этот выбор и последующее движение к цели происходит в виде некоторой последовательности действий, которая при разумном поиске определяется набором правил, составляющих алгоритм поиска (см., например: Первозванский, 1970).
Цель в данном случае заключается в нахождении биологически активных средств с априорно заданным видом активности и часто дополнительно определенными физико-химическими свойствами. Искомые биологически активные средства могут быть при этом ориентированы в своем действии на человека, животных, растения и т. д. вплоть до биогеоценозов.
Итогом поиска является некоторое вещество или смесь, которые либо идеально отвечают целям поиска, что бывает столь же редко, сколь редки вообще идеальные случаи, либо требуют улучшения по каким-либо показателям, определяемым в результате испытаний.
В последнем случае можно говорить о том, что поиск привел к созданию прототипа биологически активного средства. Прототипы могут быть найдены не только путем соответствующего поиска, но и за счет случая, дающего в руки исследователя важное для практики или науки биологически активное средство.
При теоретическом поиске такого средства конечным итогом может быть информация об искомом средстве, например структурная формула соединения или фармакофора, за созданием которых следует синтез и дальнейшие испытания биологически активного средства.
Совокупность операций по превращению прототипа в искомое средство, отвечающее намеченной цели, будем называть конструированием, отождествляя этот термин с широко распространенным в западной литературе термином «драг-дизайн» (drug design).
Рассмотрим соотношение между случаем, скринингом и конструированием на примере некоторых важнейших достижений лекарствоведения XX в.
Наш век — период интенсивного создания новых классов препаратов, многие из которых не имели своих предшественников во всей предыдущей истории фармакологии.
Вот, например, перечень классов новых препаратов, созданных за 40 лет (Шадурский, 1977):
| — | Год |
| Антибактериальные (сульфаниламиды) | 1935 |
| Противоопухолевые | 1940 |
| Антибиотики, миорелаксанты | 1942 |
| Ганглиоблокирующие, радиозащитные | 1947 |
| Противотуберкулезные | 1945—1950 |
| Психофармакологические | 1952 |
| Иммунодепрессанты, противовирусные, кортикостероиды, анаболические, нестероидные противовоспалительные, энтеральные контрацептивные, андреноблокаторы, простагландины, природные и синтетические полимеры, адаптогены и др. | 1950—1975 |
Не менее представительно и первое тридцатилетие нашего столетия, отмеченное открытием и введением в практику медицины противовоспалительных препаратов, многих новых витаминов, каротинов, алкалоидов, гормонов и т. п.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Существует принципиальная возможность увеличения числа «счастливых» случаев: испытывать все известные химические соединения на все возможные виды фармакологической активности. Это фактически принцип тотального просеивания «все через все». Реализовать его на практике, по существу, очень сложно: классификация этих видов достаточно запутана, количество видов велико. Однако биологические испытания достаточно больших массивов химических соединений на достаточно большое, но ограниченное…
Экономическая эффективность скрининга возрастает, если растет число тестируемых активностей, если скрининг становится многоцелевым и, помимо фармакологии, ориентированным и на цели сельского хозяйства, микробиологической промышленности, охраны окружающей среды и т. п. Скрининг в принципе сходен с тем стихийным процессом отбора объектов из растительного и животного мира, который осуществлялся всем человечеством на протяжении тысячелетий. Этот параллелизм наглядно…
При скрининге обнаружение у веществ определенных свойств — по-прежнему случайное событие, но вероятность появления такого события как бы резко возрастает. Если случайно в данном массиве химических соединений оказалось соединение с определенным видом биологической (фармакологической) активности, оно будет обнаружено со степенью вероятности, зависящей от надежности теста, определяющего в системе этот вид активности. Если рассмотреть короткую историю…
Как нам представляется, основная причина фармакологического взрыва во второй половине и особенно в конце XX в. — развитие и интеграция медицины, биологии, химии, совершенствование методов физико-химического анализа. Немаловажное значение имело создание химико-фармацевтической индустрии с ее большими запросами к науке и возможностью материально обеспечить эти запросы. Сыграло свою роль и увеличение ценности человеческой жизни, растущее вместе…
Другим предметом ретроспективного анализа явились для нас работы в области медицины, физиологии и химии, относящиеся в конечном итоге к созданию новых биологически активных веществ и отмеченные Нобелевскими премиями1. Все работы можно разделить на две группы: Первая — открытия, непосредственно связанные с новыми лекарственными препаратами. Вторая — открытия, связанные с обнаружением или изучением механизма действия эндогенных…
