25 сентября 2012

Вероятность обнаружения определенных свойств у веществ

При скрининге обнаружение у веществ определенных свойств — по-прежнему случайное событие, но вероятность появления такого события как бы резко возрастает. Если случайно в данном массиве химических соединений оказалось соединение с определенным видом биологической (фармакологической) активности, оно будет обнаружено со степенью вероятности, зависящей от надежности теста, определяющего в системе этот вид активности.

Если рассмотреть короткую историю скрининга в XX в., то можно видеть, что в его основу были положены следующие соображения.

Вероятность обнаружения при скрининге (pс), например, нового потенциального лекарства на основе тестируемого химического соединения, созданного для других целей, можно представить как рс=р1р2р3, где р1 — вероятность того, что такое вещество вообще будет создано; р2 — вероятность того, что оно будет обладать данным видом биологической (фармакологической) активности; р3 — вероятность того, что эта активность будет обнаружена.

В свою очередь р3 = р4 р5 р6, где p4 — вероятность того, что соединение попадет в данную испытательную выборку определенного размера (очевидно, что р4 зависит от размера выборки — числа соединений в ней); р5 — вероятность того, что оно будет выявлено соответствующим тестом; р6 — надежность теста.

Такое выражение справедливо для любого вида биологической активности (яды, пестициды и т. п.) и для любого объекта, несущего данные фармакологические свойства; например, для растения р1 — вероятность его возникновения в процессе эволюции, р2 — вероятность того, что оно является носителем веществ, обладающих определенным типом биологической активности, р3 имеет тот же смысл, что и для химического соединения.

Система скрининга увеличивает только значение р3: для тотального скрининга, который пока еще никем не был проведен, р3 равно 1 при условии, что надежность тестов р6=1.

В этом случае, по-видимому, все определяется величиной p1p2, значение которой непредсказуемо.

Очевидно, если вещество создается (конструируется) специально как носитель определенного вида активности, то значения р1 и p2 заметно возрастают, хотя при современном уровне знаний в этой области всегда есть «гарантия ошибки», а это означает, что 01p2<1.

Тем не менее в том случае, когда принципы эвристического подхода к созданию химических соединений с заданными лекарственными свойствами ясны, эти подходы могут доминировать над случайным поиском.

В реальных ситуациях наше умение создавать эффективные лекарства или пестициды путем синтеза на основе теоретически выведенной структуры соединения явно недостаточно. Случай в этих ситуациях открывает дорогу новым классам соединений с уже известным или новым видом активности.

Ясна его роль при поиске новых биологически активных веществ, источниками которых служат уже существующие в живой природе объекты: растения, морские организмы и т. п.

Во многих случаях тотальная проверка всех химических соединений в целях случайного обнаружения новых лекарств сопрягается с другими целями, например с тотальной паспортизацией всех химических соединений для целей охраны окружающей среды.

В целом можно полагать, что случай — это историческая предтеча всех методов создания лекарств и других практически ценных биологически активных веществ — еще долго будет вносить свой ценный вклад в создание их арсенала, выполняя эту функцию в сочетании с другими планируемыми подходами.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Предметы ретроспективного анализа

Другим предметом ретроспективного анализа явились для нас работы в области медицины, физиологии и химии, относящиеся в конечном итоге к созданию новых биологически активных веществ и отмеченные Нобелевскими премиями1. Все работы можно разделить на две группы: Первая — открытия, непосредственно связанные с новыми лекарственными препаратами. Вторая — открытия, связанные с обнаружением или изучением механизма действия эндогенных…

Человечество в XX в. овладело многообразными способами создания новых веществ, выделения вещества из природных источников, установления их структуры. Возникла мощная промышленная база создания химических веществ: химическая, нефтехимическая, химико-фармацевтическая и микробиологическая промышленности, промышленность, производящая реактивы для науки. В. И. Вернадский провозгласил, что человечество превратилось в геологическую силу. Сейчас человечество значительно превзошло живую природу, если не по…

Приведем два важнейших вывода, следующих из анализа истории методов, результатов поиска биологически активных веществ и из оценки состояния и развития химической деятельности человечества. Узким местом для использования грандиозных достижений химии как науки и производства является определение биологической активности: это не только сдерживает прогресс, зависящий от применения новых химических соединений, но и обусловливает опасность здоровью человека…

Существует принципиальная возможность увеличения числа «счастливых» случаев: испытывать все известные химические соединения на все возможные виды фармакологической активности. Это фактически принцип тотального просеивания «все через все». Реализовать его на практике, по существу, очень сложно: классификация этих видов достаточно запутана, количество видов велико. Однако биологические испытания достаточно больших массивов химических соединений на достаточно большое, но ограниченное…

Экономическая эффективность скрининга

Экономическая эффективность скрининга возрастает, если растет число тестируемых активностей, если скрининг становится многоцелевым и, помимо фармакологии, ориентированным и на цели сельского хозяйства, микробиологической промышленности, охраны окружающей среды и т. п. Скрининг в принципе сходен с тем стихийным процессом отбора объектов из растительного и животного мира, который осуществлялся всем человечеством на протяжении тысячелетий. Этот параллелизм наглядно…