23 ноября 2012

Электронное правило

Электронное правило основано на том, что при увеличении заряда на атоме О(L) кардиотонических стероидов их биологическая активность увеличивается при условии, что не меняется их топография (относительное пространственное расположение атомов О(3), С(13), С(18), О(L)). Заряд на атоме О(L) карденолидов равен — 0,66е, буфадиенолидов — 0,75е.

При существенно меньших значениях (менее — 0,5е) активность должна быстро падать.

Концентрационное правило основано на том, что при близости топографии и электронного строения кардиотонических стероидов их биологическая активность тем выше, чем больше заселенность биологически активной конформации. Концентрация биологически активного конформера в воде превышает 40%.

Изложенные правила позволяют качественно предсказывать кардиотоническую активность карденолидов, буфадиенолидов и их структурных аналогов.

Вклад углеводного компонента в биологическую активность сердечных гликозидов предсказывается на основании результатов проведенного теоретического исследования связи между структурой первого моносахаридного остатка их сахарной цепи с этим вкладом, который показал следующее:

  1. углеводные компоненты сердечных гликозидов прикрепляются к рецептору посредством образования одной водородной связи их первого моносахаридного остатка с сахаросвязывающим участком рецептора;
  2. эта связь образуется только в строго определенных конформациях первого моносахарида относительно агликона;
  3. число биологически активных конформации этого моносахарида (от 0 до 3) определяется его строением и конфигурацией первой гликозидной связи, а также топографией агликона;
  4. конформационная лабильность первого моносахаридного остатка относительно агликона позволяет следующим атомам кислорода (ключевым) сахара войти в определенную, строго ограниченную область пространства для образования водородной связи с рецептором:
    • 0′(3е), 0′(За), 0′(4а) для моносахаридов βD-ряда в гликозидах дигитотоксигенина и геометрически подобных ему агликонов (строфантидина, строфантидала, сарментогенина, дигоксигенина и др.);
    • 0′(4е), 0′(4а) для моносахаридов αL-ряда в гликозидах таких агликонов;
    • 0′(За), 0′(4а) для моносахаридов βL -ряда в гликозидах узаригенина и геометрически подобных ему агликонов (коротоксигенина и др.);
    • 0′(4е), 0′(4а), 0′(2а) для моносахаридов aL-ряда в гликозидах таких агликонов;
  5. углеводные компоненты не благоприятны для проявления максимальной биологической активности сердечных гликозидов, если их первый моносахаридный остаток не содержит указанных ключевых атомов.

Изложенные результаты позволяют качественно предсказывать величину вклада углеводных компонентов сердечных гликозидов в биологическую активность для гликозидов дигитоксигенина, узаригенина и их геометрических аналогов. Для этого нужно определить, содержит ли первый сахарный остаток гликозида указанные ключевые атомы.

Чем больше таких атомов, тем выше вклад сахара в биологическую активность гликозидов.

Наряду с предсказанием биологической активности обсуждаемый алгоритм позволяет конструировать химические структуры новых сердечных агликонов и гликозидов, которые согласно приведенным правилам должны характеризоваться повышенным сродством к рецептору.

Примеры таких структур, полученных теоретическим путем и еще не синтезированных на практике, приведены на рисунке ниже (структуры б — д).

Смотрите рисунок — Структурные формулы известного кардиотонического соединения конваллятоксина (а) и теоретически сконструированных потенциально активных аналогов (в — д), д — жесткий геометрический аналог конваллятоксина.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…