Ахиллесова пята гепатита В
Вирус гепатита B (HBV) инфицирует около 296 миллионов человек и вызывает значительную смертность, приводя к циррозу печени или раку, поскольку первоначально он поражает печень и имеет мало симптомов.
Недавние исследования раскрыли новые механизмы действия белка-полимеразы ВГВ, которые могут привести к инновационным методам лечения, потенциально выходя за рамки ограничений существующих методов лечения, которые контролируют, но не устраняют инфекцию.
Вирус гепатита B (HBV) крошечный, опасный и очень заразный. Он хронически заражает около 296 миллионов человек и ежегодно уносит около 1 миллиона жизней. Этот неуловимый вирус поражает печень, часто оставаясь бессимптомным, пока не приводит к циррозу или раку.
Большинство методов лечения направлены на ингибирование белка полимеразы (pol) вируса. Но такое лечение длится всю жизнь и не является лечебным. Теперь исследователи из лаборатории Чарльза М. Райса Рокфеллера выявили ранее не встречавшиеся механизмы, которые могут привести к новым терапевтическим подходам к ВГВ. Недавно они опубликовали результаты в журнале Cell.
- «Существующие ингибиторы могут смягчить инфекцию, но не могут ее искоренить», — говорит Билл Шнайдер, доцент лаборатории вирусологии и инфекционных заболеваний Райс и старший автор статьи.
- «Фундаментальная наука может дать новые идеи и привести к различным стратегиям. Вот почему мы вернулись к чертежной доске, чтобы узнать больше об этом вирусе».
Необычный организм
Геном вируса гепатита В является шедевром экономии и, как следствие, необычайно консервативен. Более половины из них содержат перекрывающиеся рамки считывания — области, в которых нуклеотиды кодируют более одного белка. Поскольку единственная мутация в одной из этих структур может привести к изменению другой, вирус должен поддерживать строгий контроль над этими сложно связанными областями, чтобы предотвратить потенциально катастрофические последствия.
И все же HBV явно достаточно гибок, чтобы адаптироваться к новым средам и новым хозяевам. «Этот вирус очень успешно действует на людей, а его близкие родственники заражают множество птиц и млекопитающих», — говорит Шнайдер.
Как HBV управляет этим хрупким балансом между генетической жесткостью и гибкостью, плохо изучено, поскольку эти перекрывающиеся структуры трудно разделить. Их коллективное действие затуманивает механизмы действия отдельных белков.
Долгое время в поле зрения исследователей находился белок pol, который играет важную роль в репликации HBV. Молекула многоцелевого назначения, ее важность проявляется в ее размере; он намного крупнее других вирусных белков и охватывает около двух третей кольцевого генома HBV, разделяя одну из перекрывающихся рамок считывания с тремя другими белками.
Чтобы лучше понять его динамические компоненты, команда Райс применила новый подход, который они разработали в прошлом году, который доставляет РНК в культивируемые клетки для производства вирусной ДНК, белков и других продуктов. Этот подход позволил им разъединить или разделить функции белков в перекрывающихся рамках считывания и получить более четкое представление о pol.
- «Представьте себе два листа прозрачной бумаги с разным текстом, наложенными друг на друга. Если вы сможете удалить один из листов, читать будет легче», — говорит Шнайдер. «Именно это позволяет нам делать система доставки РНК».
Затем они применили глубокое мутационное сканирование — высокопроизводительный метод, который может раскрыть механику и поведение десятков тысяч вариантов белка. Это позволило им протестировать практически все возможные варианты белка pol и посмотреть, как он реагирует на каждое изменение.
Остановившиеся рибосомы
Одним из их первых неожиданных открытий было строгое требование к аминокислотам, называемым пролинами, в конце белка pol. Известно, что эти жесткие молекулы замедляют рибосомы — молекулярные машины, которые производят белки, путешествуя по длине молекулы информационной РНК и переводя код в цепочки аминокислот. Несколько пролинов подряд могут остановить рибосому. А когда рибосома останавливается в определенном месте кода, она временно блокирует трансляцию.
И действительно, они обнаружили, что рибосомы, которые строят белок pol, остановились прямо в самом конце, оставив белок привязанным к рибосоме, как воздушный шарик, привязанный к руке ребенка.
- «Он просто не отпускал этого», — говорит Шнайдер.
Они предполагают, что эта задержка может дать белку время правильно свернуться, чтобы выполнить свою работу, и, что немаловажно, увеличить вероятность того, что он свяжется с правильной РНК — той, которая его кодировала. Только тогда белок высвобождается.
Стремление к новым целям
Давно известно, что белок pol предпочитает обратную транскрипцию РНК, из которой он произошел (так называемое цис-предпочтение), вместо того, чтобы искать другую РНК для копирования, но как он достиг этого – посредством остановки рибосом – было неизвестно до сих пор.
Этот процесс может быть способом для белка pol распространять только проверенные РНК — пример того, что если он сломан, не копируйте его. Или это может быть ради эффективности.
- «Производится не так много белков pol, поэтому вирус хочет быть уверен, что когда он будет создан, он сможет выполнять свою работу», — говорит он. «Цисс-предпочтение посредством механизма привязки, вероятно, помогает гарантировать, что белок не просто плавает в клетке в поисках родственной РНК. Это более эффективный процесс».
На следующем этапе своего исследования команда будет изучать, как манипулировать цис-предпочтениями политика.
- «Как только вы поймете механизм, у вас появится возможность нарушить его и выяснить, каковы последствия», — говорит он.
Одна из идей состоит в том, чтобы предотвратить остановку рибосомы путем мутации пролинов, которые вызывают паузу. «Это, вероятно, подавит вирус и может затруднить развитие устойчивости вируса к лекарствам», — говорит он.
Метки: Вирусология
Исследователи из Мюнхенского технического университета (TUM) добились многообещающих успехов в профилактике болезни Альцгеймера, разработав новую терапевтическую стратегию. Их подход фокусируется на воздействии на биомолекулу бета-амилоида, которая, как известно, вызывает раннюю гиперактивность нервных клеток, характерную для этого заболевания. Исследование TUM демонстрирует многообещающий терапевтический подход Команда под руководством доктора Бенедикта Цотта и профессора Артура Коннерта из Школы…
Люди, которым удается наверстать упущенное во время выходных, могут оказать своему сердцу большую услугу, снизив риск сердечных заболеваний на одну пятую. Этот вывод сделан в ходе исследования, представленного на конгрессе ESC 2024, в котором были проанализированы данные о сне более 90 000 участников UK Biobank. Исследование подчеркивает защитный эффект компенсаторного сна, особенно у людей, которые…
Тревожность и деменция Исследования подчеркивают значительную корреляцию между постоянной и вновь возникшей тревогой и более высоким риском развития деменции у пожилых людей, что позволяет предположить, что эффективное управление тревогой может помочь снизить этот риск. В исследовании, опубликованном в журнале Американского гериатрического общества, как хроническая, так и новая тревожность были связаны с повышенным риском деменции. Однако…
Новый атлас старения демонстрирует клеточное и тканевое старение круглых червей, помогая исследователям в борьбе со старением благодаря информации об экспрессии генов, тканеспецифичных часах старения и полиаденилировании, а также служит открытым ресурсом для ученых. Как стареют отдельные клетки и ткани Новый атлас старения предоставляет ученым подробное представление о том, как стареют отдельные клетки и ткани червей,…
