31 мая 2024

Ахиллесова пята гепатита В

Вирус гепатита B (HBV) инфицирует около 296 миллионов человек и вызывает значительную смертность, приводя к циррозу печени или раку, поскольку первоначально он поражает печень и имеет мало симптомов.

Недавние исследования раскрыли новые механизмы действия белка-полимеразы ВГВ, которые могут привести к инновационным методам лечения, потенциально выходя за рамки ограничений существующих методов лечения, которые контролируют, но не устраняют инфекцию.

Вирус гепатита B (HBV) крошечный, опасный и очень заразный. Он хронически заражает около 296 миллионов человек и ежегодно уносит около 1 миллиона жизней. Этот неуловимый вирус поражает печень, часто оставаясь бессимптомным, пока не приводит к циррозу или раку.

Большинство методов лечения направлены на ингибирование белка полимеразы (pol) вируса. Но такое лечение длится всю жизнь и не является лечебным. Теперь исследователи из лаборатории Чарльза М. Райса Рокфеллера выявили ранее не встречавшиеся механизмы, которые могут привести к новым терапевтическим подходам к ВГВ. Недавно они опубликовали результаты в журнале Cell.

  • «Существующие ингибиторы могут смягчить инфекцию, но не могут ее искоренить», — говорит Билл Шнайдер, доцент лаборатории вирусологии и инфекционных заболеваний Райс и старший автор статьи.
  • «Фундаментальная наука может дать новые идеи и привести к различным стратегиям. Вот почему мы вернулись к чертежной доске, чтобы узнать больше об этом вирусе».

Необычный организм

Геном вируса гепатита В является шедевром экономии и, как следствие, необычайно консервативен. Более половины из них содержат перекрывающиеся рамки считывания — области, в которых нуклеотиды кодируют более одного белка. Поскольку единственная мутация в одной из этих структур может привести к изменению другой, вирус должен поддерживать строгий контроль над этими сложно связанными областями, чтобы предотвратить потенциально катастрофические последствия.

И все же HBV явно достаточно гибок, чтобы адаптироваться к новым средам и новым хозяевам. «Этот вирус очень успешно действует на людей, а его близкие родственники заражают множество птиц и млекопитающих», — говорит Шнайдер.

Как HBV управляет этим хрупким балансом между генетической жесткостью и гибкостью, плохо изучено, поскольку эти перекрывающиеся структуры трудно разделить. Их коллективное действие затуманивает механизмы действия отдельных белков.

Долгое время в поле зрения исследователей находился белок pol, который играет важную роль в репликации HBV. Молекула многоцелевого назначения, ее важность проявляется в ее размере; он намного крупнее других вирусных белков и охватывает около двух третей кольцевого генома HBV, разделяя одну из перекрывающихся рамок считывания с тремя другими белками.

Чтобы лучше понять его динамические компоненты, команда Райс применила новый подход, который они разработали в прошлом году, который доставляет РНК в культивируемые клетки для производства вирусной ДНК, белков и других продуктов. Этот подход позволил им разъединить или разделить функции белков в перекрывающихся рамках считывания и получить более четкое представление о pol.

  • «Представьте себе два листа прозрачной бумаги с разным текстом, наложенными друг на друга. Если вы сможете удалить один из листов, читать будет легче», — говорит Шнайдер. «Именно это позволяет нам делать система доставки РНК».

Затем они применили глубокое мутационное сканирование — высокопроизводительный метод, который может раскрыть механику и поведение десятков тысяч вариантов белка. Это позволило им протестировать практически все возможные варианты белка pol и посмотреть, как он реагирует на каждое изменение.

Остановившиеся рибосомы

Одним из их первых неожиданных открытий было строгое требование к аминокислотам, называемым пролинами, в конце белка pol. Известно, что эти жесткие молекулы замедляют рибосомы — молекулярные машины, которые производят белки, путешествуя по длине молекулы информационной РНК и переводя код в цепочки аминокислот. Несколько пролинов подряд могут остановить рибосому. А когда рибосома останавливается в определенном месте кода, она временно блокирует трансляцию.

И действительно, они обнаружили, что рибосомы, которые строят белок pol, остановились прямо в самом конце, оставив белок привязанным к рибосоме, как воздушный шарик, привязанный к руке ребенка.

  • «Он просто не отпускал этого», — говорит Шнайдер.

Они предполагают, что эта задержка может дать белку время правильно свернуться, чтобы выполнить свою работу, и, что немаловажно, увеличить вероятность того, что он свяжется с правильной РНК — той, которая его кодировала. Только тогда белок высвобождается.

Стремление к новым целям

Давно известно, что белок pol предпочитает обратную транскрипцию РНК, из которой он произошел (так называемое цис-предпочтение), вместо того, чтобы искать другую РНК для копирования, но как он достиг этого – посредством остановки рибосом – было неизвестно до сих пор.

Этот процесс может быть способом для белка pol распространять только проверенные РНК — пример того, что если он сломан, не копируйте его. Или это может быть ради эффективности.

  • «Производится не так много белков pol, поэтому вирус хочет быть уверен, что когда он будет создан, он сможет выполнять свою работу», — говорит он. «Цисс-предпочтение посредством механизма привязки, вероятно, помогает гарантировать, что белок не просто плавает в клетке в поисках родственной РНК. Это более эффективный процесс».

На следующем этапе своего исследования команда будет изучать, как манипулировать цис-предпочтениями политика.

  • «Как только вы поймете механизм, у вас появится возможность нарушить его и выяснить, каковы последствия», — говорит он.

Одна из идей состоит в том, чтобы предотвратить остановку рибосомы путем мутации пролинов, которые вызывают паузу. «Это, вероятно, подавит вирус и может затруднить развитие устойчивости вируса к лекарствам», — говорит он.

Источник

Метки:





Как исследования рака меняют лечение болезни Лайма

Ингибиторы рецепторов фактора роста фибробластов, тип лекарств, ранее изученных в контексте рака, обещают уменьшить воспаление и гибель клеток в образцах мозговой и нервной ткани, инфицированных Borrelia burgdorferi. Исследователи из Университета Тулейна определили новый многообещающий подход к лечению стойких неврологических симптомов, связанных с болезнью Лайма, который дает надежду пациентам, страдающим от долгосрочных последствий бактериальной инфекции, даже…

Недавно обнаруженные дрожжи могут предотвратить грибковые инфекции

Исследователи из Института науки Вейцмана в Израиле выявили дрожжи, которые можно использовать для предотвращения инвазивного кандидоза, основной причины смерти госпитализированных пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Исследование, недавно опубликованное в Журнале экспериментальной медицины (JEM), показывает, что новые дрожжи безвредно живут в кишечнике мышей и людей и могут вытеснять дрожжи, ответственные за кандидоз, Candida albicans. Микробы…

Причины распространенных врожденных дефектов

Недавние исследования выявили решающую роль метилирования ДНК в черепно-лицевом развитии, открывая путь к предотвращению расщелины губы и неба путем понимания воздействия окружающей среды на генетическую экспрессию. Расщелина губы и неба — наиболее распространенные черепно-лицевые врожденные дефекты у человека, ежегодно поражающие более 175 000 новорожденных во всем мире. Тем не менее, несмотря на десятилетия исследований, до…

Свойства цитоплазматических капель сперматозоидов

Исследователи из Университета штата Мичиган разгадали загадку менее изученной структуры сперматозоида, известной как цитоплазматическая капля (ЦК). CD, характеризующийся увеличенной цитоплазмой — вязким желеобразным веществом, инкапсулированным клеточной мембраной, — расположен рядом с головкой сперматозоида, особенно на его шейке. Это явление наблюдается у всех млекопитающих, включая человека. Эта новая генетическая модель является первой в своем роде. Как…

Ускоренная химиотерапия

Исследование показывает, что блокирование белка PD-L2 в стареющих раковых клетках после химиотерапии повышает способность иммунной системы разрушать эти клетки, потенциально повышая эффективность химиотерапии против рака. Лечение рака, включая химиотерапию, помимо уничтожения большого количества опухолевых клеток, также приводит к образованию стареющих опухолевых клеток (также называемых «клетками зомби»). Хотя стареющие клетки не размножаются, они, к сожалению, создают…