Ахиллесова пята гепатита В
Вирус гепатита B (HBV) инфицирует около 296 миллионов человек и вызывает значительную смертность, приводя к циррозу печени или раку, поскольку первоначально он поражает печень и имеет мало симптомов.
Недавние исследования раскрыли новые механизмы действия белка-полимеразы ВГВ, которые могут привести к инновационным методам лечения, потенциально выходя за рамки ограничений существующих методов лечения, которые контролируют, но не устраняют инфекцию.
Вирус гепатита B (HBV) крошечный, опасный и очень заразный. Он хронически заражает около 296 миллионов человек и ежегодно уносит около 1 миллиона жизней. Этот неуловимый вирус поражает печень, часто оставаясь бессимптомным, пока не приводит к циррозу или раку.
Большинство методов лечения направлены на ингибирование белка полимеразы (pol) вируса. Но такое лечение длится всю жизнь и не является лечебным. Теперь исследователи из лаборатории Чарльза М. Райса Рокфеллера выявили ранее не встречавшиеся механизмы, которые могут привести к новым терапевтическим подходам к ВГВ. Недавно они опубликовали результаты в журнале Cell.
- «Существующие ингибиторы могут смягчить инфекцию, но не могут ее искоренить», — говорит Билл Шнайдер, доцент лаборатории вирусологии и инфекционных заболеваний Райс и старший автор статьи.
- «Фундаментальная наука может дать новые идеи и привести к различным стратегиям. Вот почему мы вернулись к чертежной доске, чтобы узнать больше об этом вирусе».
Необычный организм
Геном вируса гепатита В является шедевром экономии и, как следствие, необычайно консервативен. Более половины из них содержат перекрывающиеся рамки считывания — области, в которых нуклеотиды кодируют более одного белка. Поскольку единственная мутация в одной из этих структур может привести к изменению другой, вирус должен поддерживать строгий контроль над этими сложно связанными областями, чтобы предотвратить потенциально катастрофические последствия.
И все же HBV явно достаточно гибок, чтобы адаптироваться к новым средам и новым хозяевам. «Этот вирус очень успешно действует на людей, а его близкие родственники заражают множество птиц и млекопитающих», — говорит Шнайдер.
Как HBV управляет этим хрупким балансом между генетической жесткостью и гибкостью, плохо изучено, поскольку эти перекрывающиеся структуры трудно разделить. Их коллективное действие затуманивает механизмы действия отдельных белков.
Долгое время в поле зрения исследователей находился белок pol, который играет важную роль в репликации HBV. Молекула многоцелевого назначения, ее важность проявляется в ее размере; он намного крупнее других вирусных белков и охватывает около двух третей кольцевого генома HBV, разделяя одну из перекрывающихся рамок считывания с тремя другими белками.
Чтобы лучше понять его динамические компоненты, команда Райс применила новый подход, который они разработали в прошлом году, который доставляет РНК в культивируемые клетки для производства вирусной ДНК, белков и других продуктов. Этот подход позволил им разъединить или разделить функции белков в перекрывающихся рамках считывания и получить более четкое представление о pol.
- «Представьте себе два листа прозрачной бумаги с разным текстом, наложенными друг на друга. Если вы сможете удалить один из листов, читать будет легче», — говорит Шнайдер. «Именно это позволяет нам делать система доставки РНК».
Затем они применили глубокое мутационное сканирование — высокопроизводительный метод, который может раскрыть механику и поведение десятков тысяч вариантов белка. Это позволило им протестировать практически все возможные варианты белка pol и посмотреть, как он реагирует на каждое изменение.
Остановившиеся рибосомы
Одним из их первых неожиданных открытий было строгое требование к аминокислотам, называемым пролинами, в конце белка pol. Известно, что эти жесткие молекулы замедляют рибосомы — молекулярные машины, которые производят белки, путешествуя по длине молекулы информационной РНК и переводя код в цепочки аминокислот. Несколько пролинов подряд могут остановить рибосому. А когда рибосома останавливается в определенном месте кода, она временно блокирует трансляцию.
И действительно, они обнаружили, что рибосомы, которые строят белок pol, остановились прямо в самом конце, оставив белок привязанным к рибосоме, как воздушный шарик, привязанный к руке ребенка.
- «Он просто не отпускал этого», — говорит Шнайдер.
Они предполагают, что эта задержка может дать белку время правильно свернуться, чтобы выполнить свою работу, и, что немаловажно, увеличить вероятность того, что он свяжется с правильной РНК — той, которая его кодировала. Только тогда белок высвобождается.
Стремление к новым целям
Давно известно, что белок pol предпочитает обратную транскрипцию РНК, из которой он произошел (так называемое цис-предпочтение), вместо того, чтобы искать другую РНК для копирования, но как он достиг этого – посредством остановки рибосом – было неизвестно до сих пор.
Этот процесс может быть способом для белка pol распространять только проверенные РНК — пример того, что если он сломан, не копируйте его. Или это может быть ради эффективности.
- «Производится не так много белков pol, поэтому вирус хочет быть уверен, что когда он будет создан, он сможет выполнять свою работу», — говорит он. «Цисс-предпочтение посредством механизма привязки, вероятно, помогает гарантировать, что белок не просто плавает в клетке в поисках родственной РНК. Это более эффективный процесс».
На следующем этапе своего исследования команда будет изучать, как манипулировать цис-предпочтениями политика.
- «Как только вы поймете механизм, у вас появится возможность нарушить его и выяснить, каковы последствия», — говорит он.
Одна из идей состоит в том, чтобы предотвратить остановку рибосомы путем мутации пролинов, которые вызывают паузу. «Это, вероятно, подавит вирус и может затруднить развитие устойчивости вируса к лекарствам», — говорит он.
Метки: Вирусология
Новое исследование показывает, что использование анализа ДНК для скрининга новорожденных может обнаружить гораздо более серьезные, но излечимые заболевания, чем традиционные методы. Исследование, названное GUARDIAN, является одним из первых крупномасштабных проектов по использованию секвенирования генома для новорожденных, и первые результаты показывают, что этот подход может значительно улучшить медицинское обслуживание детей. Первые результаты исследования скрининга новорожденных показывают,…
Исследователи из Мюнхенского технического университета (TUM) добились многообещающих успехов в профилактике болезни Альцгеймера, разработав новую терапевтическую стратегию. Их подход фокусируется на воздействии на биомолекулу бета-амилоида, которая, как известно, вызывает раннюю гиперактивность нервных клеток, характерную для этого заболевания. Исследование TUM демонстрирует многообещающий терапевтический подход Команда под руководством доктора Бенедикта Цотта и профессора Артура Коннерта из Школы…
Люди, которым удается наверстать упущенное во время выходных, могут оказать своему сердцу большую услугу, снизив риск сердечных заболеваний на одну пятую. Этот вывод сделан в ходе исследования, представленного на конгрессе ESC 2024, в котором были проанализированы данные о сне более 90 000 участников UK Biobank. Исследование подчеркивает защитный эффект компенсаторного сна, особенно у людей, которые…
Тревожность и деменция Исследования подчеркивают значительную корреляцию между постоянной и вновь возникшей тревогой и более высоким риском развития деменции у пожилых людей, что позволяет предположить, что эффективное управление тревогой может помочь снизить этот риск. В исследовании, опубликованном в журнале Американского гериатрического общества, как хроническая, так и новая тревожность были связаны с повышенным риском деменции. Однако…