Как препараты с мРНК доставляются в клетки
Исследователи выяснили, или доставки генетической информации, что является решающим процессом для разработки новых методов лечения.
Работа ДНК
ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) содержит генетическую информацию, необходимую для развития и поддержания жизни. Эта информация передается с помощью рибонуклеиновой кислоты (мРНК) для создания белков. Терапевтические средства на основе мРНК могут удовлетворить неудовлетворенные потребности при большом количестве заболеваний, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания. мРНК может быть доставлена в клетки, чтобы запустить производство, деградацию или модификацию целевого белка, что невозможно при других подходах.
LNP расположен на длинном эндосомном канальце (зеленый) вместе с перпендикулярным дисперсным сигналом мРНК (голубой) и, вероятно, представляет собой случай выхода мРНК (фиолетовый). Предоставлено: Марино Зериал / MPI-CBG.
Ключевой проблемой этого метода является возможность доставки мРНК внутрь клетки, чтобы ее можно было транслировать с образованием белка, мРНК может быть упакована в липидные наночастицы (LNP) — маленькие пузырьки жира, которые защищают мРНК и переносят ее в клетки. Однако этот процесс непрост, потому что мРНК должна пройти через мембрану, прежде чем она сможет достичь своего места действия внутри клетки, цитоплазмы.
Исследователи из команды директора MPI-CBG Марино Зериала являются экспертами в визуализации клеточных путей проникновения молекул в клетку, таких как мРНК, с помощью микроскопов с высоким разрешением. Они объединились с учеными из AstraZeneca, которые предоставили исследователям прототипы липидных наночастиц, которые они разработали для терапевтических подходов к отслеживанию мРНК внутри клетки. Исследование опубликовано в Journal of Cell Biology.
«Чтобы быть доставленной, мРНК должна проделать долгий путь. Заключенный в жировой пузырь LNP, он должен сначала попасть в клетку», — объясняет Марино Зериал.
«LNP достигают поверхности клетки, где связываются с рецепторами. Затем они попадают в специальные заключенные в мембраны отсеки, называемые эндосомами. На данный момент мРНК находится внутри клеток, но окружена двумя барьерами: жировым пузырем и стенкой эндосомы или, точнее, мембраной. Задача мРНК состоит в том, чтобы преодолеть оба барьера, чтобы достичь цитоплазмы, где она служит матрицей для создания белков. Мы знаем, что только крошечная часть молекул РНК способна проникать в цитоплазму».
Эндосомы
Молекулы интернализованного груза, такие как LNP, сначала транспортируются в «ранние» эндосомы. Это логистические центры, которые распределяют молекулы груза по разным направлениям в ячейке.
Они либо рециркулируют молекулы на поверхность клетки, либо разрушают их в поздних эндосомах и лизосомах. До сих пор люди думали, что мРНК ускользает из поздних эндосом, используя их очень кислотное содержание.
- «С помощью методов микроскопии одиночных молекул, — объясняет Прасат Парамасивам, первый автор исследования, — мы смогли впервые визуализировать мРНК в LNP внутри эндосом клеток. Мы также зафиксировали фактический выход мРНК, который произошел в канальцах рециркулирующих эндосом, которые имеют лишь умеренную кислотность. Наши результаты предполагают, что отправка LNP-мРНК в поздние эндосомы контрпродуктивна для доставки и только увеличивает токсичность клеток», — говорит Зериал. Эти находки помогают более детально понять механизм выхода мРНК из эндосом.
- Марино Зериал резюмирует: «Система доставки LNP для мРНК требует высоких доз из-за низкой эффективности ускользания через эндосомы. Знание того, куда идет мРНК и как она может выйти из эндосом, позволяет нам разрабатывать лучшие носители для более эффективной доставки при более низких дозах. Мы можем улучшить систему доставки мРНК, чтобы ее можно было использовать в терапевтических целях, например, для лечения рака».
Метки: Генетика
Исследователи из Института науки Вейцмана в Израиле выявили дрожжи, которые можно использовать для предотвращения инвазивного кандидоза, основной причины смерти госпитализированных пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Исследование, недавно опубликованное в Журнале экспериментальной медицины (JEM), показывает, что новые дрожжи безвредно живут в кишечнике мышей и людей и могут вытеснять дрожжи, ответственные за кандидоз, Candida albicans. Микробы…
Недавние исследования выявили решающую роль метилирования ДНК в черепно-лицевом развитии, открывая путь к предотвращению расщелины губы и неба путем понимания воздействия окружающей среды на генетическую экспрессию. Расщелина губы и неба — наиболее распространенные черепно-лицевые врожденные дефекты у человека, ежегодно поражающие более 175 000 новорожденных во всем мире. Тем не менее, несмотря на десятилетия исследований, до…
Исследователи из Университета штата Мичиган разгадали загадку менее изученной структуры сперматозоида, известной как цитоплазматическая капля (ЦК). CD, характеризующийся увеличенной цитоплазмой — вязким желеобразным веществом, инкапсулированным клеточной мембраной, — расположен рядом с головкой сперматозоида, особенно на его шейке. Это явление наблюдается у всех млекопитающих, включая человека. Эта новая генетическая модель является первой в своем роде. Как…
Исследование показывает, что блокирование белка PD-L2 в стареющих раковых клетках после химиотерапии повышает способность иммунной системы разрушать эти клетки, потенциально повышая эффективность химиотерапии против рака. Лечение рака, включая химиотерапию, помимо уничтожения большого количества опухолевых клеток, также приводит к образованию стареющих опухолевых клеток (также называемых «клетками зомби»). Хотя стареющие клетки не размножаются, они, к сожалению, создают…
Переход от продуктов животного происхождения к продуктам растительного происхождения, независимо от того, считаются ли эти продукты растительного происхождения здоровыми или вредными согласно индексу растительной диеты, приводит к снижению веса у людей с избыточным весом, снижает потребление холестерина и жиров, а также увеличивает потребление клетчатки. Согласно новому анализу Комитета врачей за ответственную медицину, опубликованному в Европейском…
