11 декабря 2021

Как препараты с мРНК доставляются в клетки

Исследователи выяснили, или доставки генетической информации, что является решающим процессом для разработки новых методов лечения.

Работа ДНК

ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) содержит генетическую информацию, необходимую для развития и поддержания жизни. Эта информация передается с помощью рибонуклеиновой кислоты (мРНК) для создания белков. Терапевтические средства на основе мРНК могут удовлетворить неудовлетворенные потребности при большом количестве заболеваний, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания. мРНК может быть доставлена в клетки, чтобы запустить производство, деградацию или модификацию целевого белка, что невозможно при других подходах.

Эндосмальный побег

LNP расположен на длинном эндосомном канальце (зеленый) вместе с перпендикулярным дисперсным сигналом мРНК (голубой) и, вероятно, представляет собой случай выхода мРНК (фиолетовый). Предоставлено: Марино Зериал / MPI-CBG.

Ключевой проблемой этого метода является возможность доставки мРНК внутрь клетки, чтобы ее можно было транслировать с образованием белка, мРНК может быть упакована в липидные наночастицы (LNP) — маленькие пузырьки жира, которые защищают мРНК и переносят ее в клетки. Однако этот процесс непрост, потому что мРНК должна пройти через мембрану, прежде чем она сможет достичь своего места действия внутри клетки, цитоплазмы.

Исследователи из команды директора MPI-CBG Марино Зериала являются экспертами в визуализации клеточных путей проникновения молекул в клетку, таких как мРНК, с помощью микроскопов с высоким разрешением. Они объединились с учеными из AstraZeneca, которые предоставили исследователям прототипы липидных наночастиц, которые они разработали для терапевтических подходов к отслеживанию мРНК внутри клетки. Исследование опубликовано в Journal of Cell Biology.

«Чтобы быть доставленной, мРНК должна проделать долгий путь. Заключенный в жировой пузырь LNP, он должен сначала попасть в клетку», — объясняет Марино Зериал.

«LNP достигают поверхности клетки, где связываются с рецепторами. Затем они попадают в специальные заключенные в мембраны отсеки, называемые эндосомами. На данный момент мРНК находится внутри клеток, но окружена двумя барьерами: жировым пузырем и стенкой эндосомы или, точнее, мембраной. Задача мРНК состоит в том, чтобы преодолеть оба барьера, чтобы достичь цитоплазмы, где она служит матрицей для создания белков. Мы знаем, что только крошечная часть молекул РНК способна проникать в цитоплазму».

Эндосомы

Молекулы интернализованного груза, такие как LNP, сначала транспортируются в «ранние» эндосомы. Это логистические центры, которые распределяют молекулы груза по разным направлениям в ячейке.

Как препараты с мРНК доставляются в клетки

Они либо рециркулируют молекулы на поверхность клетки, либо разрушают их в поздних эндосомах и лизосомах. До сих пор люди думали, что мРНК ускользает из поздних эндосом, используя их очень кислотное содержание.

  • «С помощью методов микроскопии одиночных молекул, — объясняет Прасат Парамасивам, первый автор исследования, — мы смогли впервые визуализировать мРНК в LNP внутри эндосом клеток. Мы также зафиксировали фактический выход мРНК, который произошел в канальцах рециркулирующих эндосом, которые имеют лишь умеренную кислотность. Наши результаты предполагают, что отправка LNP-мРНК в поздние эндосомы контрпродуктивна для доставки и только увеличивает токсичность клеток», — говорит Зериал. Эти находки помогают более детально понять механизм выхода мРНК из эндосом.
  • Марино Зериал резюмирует: «Система доставки LNP для мРНК требует высоких доз из-за низкой эффективности ускользания через эндосомы. Знание того, куда идет мРНК и как она может выйти из эндосом, позволяет нам разрабатывать лучшие носители для более эффективной доставки при более низких дозах. Мы можем улучшить систему доставки мРНК, чтобы ее можно было использовать в терапевтических целях, например, для лечения рака».

Источник

Метки:



Как влияет потребление жиров на диабет 2 типа

Ученые из UNIGE обнаружили, что жир может помочь поджелудочной железе адаптироваться к избытку сахара, тем самым замедляя развитие диабета. Диабет 2 типа, которым страдает почти 10% населения мира, является серьезной проблемой общественного здравоохранения. Чрезмерно малоподвижный образ жизни и слишком калорийная диета способствуют развитию этого метаболического заболевания, изменяя функционирование клеток поджелудочной железы и снижая эффективность регуляции…

От чего зависит увеличение миелина в сером веществе мозга

Устойчивость к стрессу и дифференциальные симптомы коррелируют с региональными изменениями в головном мозге Недавнее исследование связывает тревожное поведение у крыс, а также посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) у ветеранов вооруженных сил с повышенным содержанием миелина — вещества, которое ускоряет связь между нейронами — в областях мозга, связанных с эмоциями и памятью. Результаты, представленные учеными из Калифорнийского…

Улучшение физической формы за счет интенсивных упражнений

С помощью 2000 участников Framingham Heart Study исследователи из BU изучили, насколько малоподвижный образ жизни, ходьба и рутинные упражнения влияют на физическую форму. Упражнения полезны для здоровья. Это общеизвестно. Но насколько строгим должно быть это упражнение, чтобы действительно повлиять на уровень физической подготовки человека? И если вы сидите весь день за столом, но при этом…

Как растительная пища помогает вырабатывать мРНК

Будущее вакцин может больше походить на поедание салата, чем на укол в руку. Ученые Калифорнийского университета в Риверсайде изучают, могут ли они превратить съедобные растения, такие как салат, в фабрики по производству мРНК-вакцин. Коммуникатор РНК или мРНК технология, используемый в COVID-19 вакцин, работает обучая наши клетки распознавать и защитить нас от инфекционных заболеваний. Одна из…

Как парадокс Пето раскрывает тайны рака

Клетки в организме можно рассматривать как крошечные мишени для стрельбы из лука, каждая из которых уязвима для смертельной стрелы рака. Чем больше клеток у данного животного и чем дольше оно живет, тем выше вероятность накопления вредных клеточных мутаций, которые в конечном итоге могут привести к раку. По крайней мере, так подсказывает интуиция. Тем не менее,…