Как препараты с мРНК доставляются в клетки
Исследователи выяснили, или доставки генетической информации, что является решающим процессом для разработки новых методов лечения.
Работа ДНК
ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) содержит генетическую информацию, необходимую для развития и поддержания жизни. Эта информация передается с помощью рибонуклеиновой кислоты (мРНК) для создания белков. Терапевтические средства на основе мРНК могут удовлетворить неудовлетворенные потребности при большом количестве заболеваний, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания. мРНК может быть доставлена в клетки, чтобы запустить производство, деградацию или модификацию целевого белка, что невозможно при других подходах.
LNP расположен на длинном эндосомном канальце (зеленый) вместе с перпендикулярным дисперсным сигналом мРНК (голубой) и, вероятно, представляет собой случай выхода мРНК (фиолетовый). Предоставлено: Марино Зериал / MPI-CBG.
Ключевой проблемой этого метода является возможность доставки мРНК внутрь клетки, чтобы ее можно было транслировать с образованием белка, мРНК может быть упакована в липидные наночастицы (LNP) — маленькие пузырьки жира, которые защищают мРНК и переносят ее в клетки. Однако этот процесс непрост, потому что мРНК должна пройти через мембрану, прежде чем она сможет достичь своего места действия внутри клетки, цитоплазмы.
Исследователи из команды директора MPI-CBG Марино Зериала являются экспертами в визуализации клеточных путей проникновения молекул в клетку, таких как мРНК, с помощью микроскопов с высоким разрешением. Они объединились с учеными из AstraZeneca, которые предоставили исследователям прототипы липидных наночастиц, которые они разработали для терапевтических подходов к отслеживанию мРНК внутри клетки. Исследование опубликовано в Journal of Cell Biology.
«Чтобы быть доставленной, мРНК должна проделать долгий путь. Заключенный в жировой пузырь LNP, он должен сначала попасть в клетку», — объясняет Марино Зериал.
«LNP достигают поверхности клетки, где связываются с рецепторами. Затем они попадают в специальные заключенные в мембраны отсеки, называемые эндосомами. На данный момент мРНК находится внутри клеток, но окружена двумя барьерами: жировым пузырем и стенкой эндосомы или, точнее, мембраной. Задача мРНК состоит в том, чтобы преодолеть оба барьера, чтобы достичь цитоплазмы, где она служит матрицей для создания белков. Мы знаем, что только крошечная часть молекул РНК способна проникать в цитоплазму».
Эндосомы
Молекулы интернализованного груза, такие как LNP, сначала транспортируются в «ранние» эндосомы. Это логистические центры, которые распределяют молекулы груза по разным направлениям в ячейке.
Они либо рециркулируют молекулы на поверхность клетки, либо разрушают их в поздних эндосомах и лизосомах. До сих пор люди думали, что мРНК ускользает из поздних эндосом, используя их очень кислотное содержание.
- «С помощью методов микроскопии одиночных молекул, — объясняет Прасат Парамасивам, первый автор исследования, — мы смогли впервые визуализировать мРНК в LNP внутри эндосом клеток. Мы также зафиксировали фактический выход мРНК, который произошел в канальцах рециркулирующих эндосом, которые имеют лишь умеренную кислотность. Наши результаты предполагают, что отправка LNP-мРНК в поздние эндосомы контрпродуктивна для доставки и только увеличивает токсичность клеток», — говорит Зериал. Эти находки помогают более детально понять механизм выхода мРНК из эндосом.
- Марино Зериал резюмирует: «Система доставки LNP для мРНК требует высоких доз из-за низкой эффективности ускользания через эндосомы. Знание того, куда идет мРНК и как она может выйти из эндосом, позволяет нам разрабатывать лучшие носители для более эффективной доставки при более низких дозах. Мы можем улучшить систему доставки мРНК, чтобы ее можно было использовать в терапевтических целях, например, для лечения рака».
Метки: Генетика
Ученые обнаружили, что Тайленол действует, подавляя химическое вещество мозга, которое ранее считалось уменьшающим боль, изменяя все понимание его механизма облегчения боли и открывая новые возможности для разработки лекарств. Новое исследование показывает, что распространенное обезболивающее снимает боль не за счет увеличения естественных химических веществ хорошего самочувствия, как когда-то считалось, а за счет снижения одного из них….
Тест MyHPVscore представляет собой успешный перенос результатов лабораторных исследований в клиническую практику. Лаборатория Мичиганской медицины теперь предлагает новаторский тест на выявление рака. Разработанный в Мичиганском университете, MyHPVscore — это высокоточный анализ крови, предназначенный для обнаружения рака головы и шеи, связанного с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Тест работает путем идентификации небольших фрагментов ДНК опухоли, циркулирующих в…
Исследователи из Питтсбургского университета обнаружили, что сочетание факторов роста может спасти клетки от поражения сибирской язвой на поздней стадии путем реактивации ключевых путей выживания, что дает надежду на лечение за пределами текущего терапевтического окна. Сибирская язва, инфекционное заболевание, вызываемое бактерией Bacillus anthracis, часто поддается лечению на ранних стадиях. Однако, как только болезнь переходит «точку невозврата»…
Исследователи обнаружили, что рак желудка образует электрические связи с близлежащими чувствительными нервами, создавая злокачественные цепи, которые способствуют росту и распространению рака. Рак желудка формирует электрические цепи с нервами, подпитывая свой рост, и этот процесс можно остановить с помощью препаратов от мигрени. Это первый задокументированный случай электрической связи между нервами и раком за пределами мозга, что…
Шведское исследование с участием почти 9000 человек изучает связь между кишечными бактериями и здоровьем сердца и показывает, что некоторые бактерии полости рта, в частности из рода Streptococcus, могут способствовать развитию атеросклеротических бляшек в мелких артериях сердца. Исследование проанализировало данные кишечных бактерий и визуализации сердца у 8973 человек в возрасте от 50 до 65 лет из…
