30 марта 2009

Агонисты и антагонисты стероидов

Как и многие другие типы биологически активных лигандов, будь то лекарственные вещества, трансмиттеры или гормоны, стероидные гормоны и их производные можно разделить на агонисты, антагонисты и неактивные соединения. Активность агонистов пропорциональна сродству их связывания с рецепторами и эффективности активации биологической реакции гормонрецепторным комплексом. Антагонисты также обнаруживают высокое сродство к рецептору, но не связываются с ядром или не обладают способностью активировать ядерные процессы.

Аллостерическая модель действия стероидных агонистов и антагонистов на конформацию и активность рецепторов. Важно подчеркнуть, что различия между агонистами и антагонистами редко бывают абсолютными и что многие соединения действуют как частичные агонисты (или частичные антагонисты), связываясь с рецепторами и, даже при полном насыщении рецепторных участков, не вызывая максимальной реакции. «Чистые» агонисты могут быть «слабыми» или «сильными» в зависимости от их сродства к рецепторам, но они не действуют как антагонисты.

Так, «слабые» агонисты могут вызывать ту же биологическую реакцию, что и «сильные», если присутствуют в концентрации, достаточно высокой, чтобы насытить ту же самую долю рецепторов. В отличие от этого, частичные агонисты не могут вызвать полную реакцию, даже насыщая большинство или все рецепторы, и затем могут оказывать антагонистическое влияние или блокировать эффекты добавляемых соединенийагонистов. Частичные агонисты можно рассматривать как вещества, занимающие определенное место в спектре активности между чистыми агонистами и чистыми антагонистами.

Для большинства клинических и экспериментальных целей лучше пользоваться чистыми агонистами и антагонистами. Однако многие антагонисты обладают некоторой степенью активности агониста, что необходимо учитывать при их применении для лечения и при анализе рецепторного связывания. Следует отметить также, что если активность данных агонистов в различных тканях относительно постоянна, то частичные агонисты и антагонисты могут проявлять непостоянную агонистическую и антагонистическую активность в отдельных тканяхмишенях или в разных экспериментальных условиях.

«Эндокринология и метаболизм», Ф.Фелиг, Д.Бакстер



Для проявления биологических эффектов стероидных гормонов необходимо взаимодействие активированных цитоплазматических гормонрецепторных комплексов с ядрами клетокмишеней. Активированный стероидрецепторный комплекс приобретает способность связываться с хроматином, равно как и с ДНК и другими полианионами, и накапливаться в ядре. Данные о присутствии в ядре, так же как в цитоплазме нестимулированных клеток свободных эстрогеновых рецепторов, свидетельствуют о том, что они…

Эстрадиолрецепторный комплекс можно экстрагировать из ядер матки в комбинации с рибонуклеопротеидом, а активированные стероидрецепторные комплексы прочно связаны с ядерными гистонами и основными негистоновыми белками ядра. Таким образом, как ядерные белки, так и ДНК, по-видимому, принимают участие в процессе связывания хроматином, который протекает, очевидно, как в нуклеосомах, так и в промежуточных участках хроматина, доступных для нуклеазного…

После этапа активации, обусловливаемого взаимодействием стероидных гормонов с их специфическими внутриклеточными рецепторными белками, гормонрецепторные комплексы приобретают способность быстро связываться с хроматином и влиять на транскрипцию специфических молекул мРНК. Отдельные белки, синтез которых, как было установлено, индуцируется действием стероидных гормонов на образование яРНК. По всей вероятности, будет показано, что многие другие белки, о которых известно, что…

После регресса первичной реакции на эстроген повторное воздействие эстрогеном или прогестероном вызывает в яйцеводе быстрое увеличение продукции мРНК, контролирующих синтез специфических «экспортируемых» белков, в том числе овальбумина и кональбумина. Скорость синтеза овальбуминовой мРНК, регистрируемая либо путем трансляции in vitro, либо с помощью гибридизации с комплементарной ДНК (кДНК), после введения эстрогена быстро увеличивается и тесно коррелирует…

Гормонрецепторные комплексы оказывают прямое воздействие на активность РНКполимеразы в изолированных ядрах, а также на матричную функцию хроматина клетокмишеней. Эстрогены и андрогены стимулируют активность ядрышковой [I] и нуклеоплазменной [II] РНКполимераз в соответствующих клеткахмишенях (матке и предстательной железе), а прогестеронрецепторные комплексы повышают матричную активность хроматина из яйцеводов цыплят, но не из тканей, не являющихся мишенями для прогестерона….