30 марта 2009

Влияние стероидов на рецептор: активация и связывание ядром

Стероидные гормоны любого из основных классов, включающих эстрогены, прогестины, андрогены, глюкокортикоиды и минералокортикоиды, действуют в соответствии с общей схемой, т. е. связываются со специфическими цитоплазматическими белками, или рецепторами, после чего происходит активация комплекса и транслокация его в ядро. Здесь связывание комплекса ядерными акцепторными участками хроматина клетокмишеней модулирует активность специфических генов, ответственных за синтез определенных видов мРНК. Как уже отмечалось, любые цитозольные комплексы стероида с рецептором подвергаются индуцируемой гормоном конверсии, называемой активацией рецептора, которая вызывает их накопление и связывание в ядре.

Процесс активации рецептора индуцируется гормоном и зависит от температуры; он включает обычно изменение кажущейся молекулярной массы, заряда или конформации комплекса. Однако не существует постоянных изменений, которые характеризовали бы процесс активации применительно ко всем классам стероидных гормонов. Увеличение скорости седиментации с 4 до 5S обнаруживают только эстрогеновые рецепторы. Андрогенрецепторные и некоторые прогестеронрецепторные комплексы после активации снижают скорость седиментации, а глюкокортикоидные рецепторы не изменяют ее, но обнаруживают изменение заряда. Хотя процесс «активации» рецепторов стероидных гормонов необходим для ядерного связывания и действия, он варьирует для отдельных стероидных рецепторов, и общая его основа остается неясной.

Антагонисты эстрогенов

Некоторые нестероидные аналоги эстрогенов, такие, как нафоксидин и тамоксифен, препятствуют проявлению вызываемых эстрогенами реакций: роста матки и гиперплазии клетокмишеней. Такие вещества связываются с цитоплазматическими эстрогеновыми рецепторами и стимулируют транслокацию антагонистрецепторного комплекса в ядро. Здесь комплекс связывается с хроматином и задерживается на длительный период, вызывая начальную стимуляцию РНКполимеразы и клеточной гипертрофии. Однако связывание антагонистрецепторного комплекса не сменяется последующим восстановлением числа цитозольных рецепторов, будь то за счет повторных циклов или ресинтеза их, что наблюдается после транслокации рецепторов под действием эстрогеновых агонистов.

«Эндокринология и метаболизм», Ф.Фелиг, Д.Бакстер



Для проявления биологических эффектов стероидных гормонов необходимо взаимодействие активированных цитоплазматических гормонрецепторных комплексов с ядрами клетокмишеней. Активированный стероидрецепторный комплекс приобретает способность связываться с хроматином, равно как и с ДНК и другими полианионами, и накапливаться в ядре. Данные о присутствии в ядре, так же как в цитоплазме нестимулированных клеток свободных эстрогеновых рецепторов, свидетельствуют о том, что они…

Эстрадиолрецепторный комплекс можно экстрагировать из ядер матки в комбинации с рибонуклеопротеидом, а активированные стероидрецепторные комплексы прочно связаны с ядерными гистонами и основными негистоновыми белками ядра. Таким образом, как ядерные белки, так и ДНК, по-видимому, принимают участие в процессе связывания хроматином, который протекает, очевидно, как в нуклеосомах, так и в промежуточных участках хроматина, доступных для нуклеазного…

После этапа активации, обусловливаемого взаимодействием стероидных гормонов с их специфическими внутриклеточными рецепторными белками, гормонрецепторные комплексы приобретают способность быстро связываться с хроматином и влиять на транскрипцию специфических молекул мРНК. Отдельные белки, синтез которых, как было установлено, индуцируется действием стероидных гормонов на образование яРНК. По всей вероятности, будет показано, что многие другие белки, о которых известно, что…

После регресса первичной реакции на эстроген повторное воздействие эстрогеном или прогестероном вызывает в яйцеводе быстрое увеличение продукции мРНК, контролирующих синтез специфических «экспортируемых» белков, в том числе овальбумина и кональбумина. Скорость синтеза овальбуминовой мРНК, регистрируемая либо путем трансляции in vitro, либо с помощью гибридизации с комплементарной ДНК (кДНК), после введения эстрогена быстро увеличивается и тесно коррелирует…

Гормонрецепторные комплексы оказывают прямое воздействие на активность РНКполимеразы в изолированных ядрах, а также на матричную функцию хроматина клетокмишеней. Эстрогены и андрогены стимулируют активность ядрышковой [I] и нуклеоплазменной [II] РНКполимераз в соответствующих клеткахмишенях (матке и предстательной железе), а прогестеронрецепторные комплексы повышают матричную активность хроматина из яйцеводов цыплят, но не из тканей, не являющихся мишенями для прогестерона….