31 марта 2009

Связывание стероидных рецепторов в ядрах

Для проявления биологических эффектов стероидных гормонов необходимо взаимодействие активированных цитоплазматических гормонрецепторных комплексов с ядрами клетокмишеней. Активированный стероидрецепторный комплекс приобретает способность связываться с хроматином, равно как и с ДНК и другими полианионами, и накапливаться в ядре. Данные о присутствии в ядре, так же как в цитоплазме нестимулированных клеток свободных эстрогеновых рецепторов, свидетельствуют о том, что они могут распределяться по всей клеткемишени, несмотря на зависимость их накопления в ядре от превращения в активированную хроматинсвязывающую форму со сдвигом равновесия между распределением в ядре и вне его.

В ядре активированные комплексы связываются с акцепторными участками хроматина и инициируют синтез специфических мРНК и белков. Точная природа ядерных акцепторных участков не известна, но о значении ДНК в реакции свидетельствует способность ДНКазы препятствовать связыванию стероидрецепторных комплексов с ядрами и высвобождать из ядра ранее связанные комплексы. Хроматин из ядер клетокмишеней андрогенов и прогестерона связывает больше гормонрецепторных комплексов, чем хроматин из тканей, не реагирующих на эти стероиды.

Подобно этому, рецепторы, выделенные из клеток некоторых резистентных к глюкокортикоидам лимфом, обладают сниженным сродством к ядрам и ДНК. Связывание комплексов с ДНК определяется, по-видимому, ионными взаимодействиями между положительно заряженным участком молекулы рецептора и отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК, а также неионными силами. Считают, что ДНКсвязывающий участок рецепторной молекулы содержит лизиновый, аргининовый и гистидиновый остатки и изменяется под влиянием агентов, действующих на сульфгидрильные группы.

По крайней мере один из видов рецепторных молекул (для прогестерона) состоит из двух субъединиц: одной (А), обладающей неспецифическим связывающим сродством к ДНК, и второй (В), имеющей специфическое сродство к хроматину клеток яйцеводов. Избирательное связывание прогестеронрецепторных комплексов определяется взаимодействием Всубъединицы с особой фракцией негистоновых белков хроматина, которая может обусловливать тканевую специфичность действия прогестерона. Такой двойной процесс связывания мог бы повышать матричную активность хроматина, обеспечивая доступность мест инициации синтеза авидиновой и других мРНК, кодирующих белки яйцевода.

Несмотря на эти данные о значении связывания с ДНК и хроматином для ядерных эффектов стероидных гормонов, все же остаются сомнения относительно природы акцепторных участков и роли большинства процессов связывания, наблюдаемых в ядре.

«Эндокринология и метаболизм», Ф.Фелиг, Д.Бакстер



Гормонрецепторные комплексы оказывают прямое воздействие на активность РНКполимеразы в изолированных ядрах, а также на матричную функцию хроматина клетокмишеней. Эстрогены и андрогены стимулируют активность ядрышковой [I] и нуклеоплазменной [II] РНКполимераз в соответствующих клеткахмишенях (матке и предстательной железе), а прогестеронрецепторные комплексы повышают матричную активность хроматина из яйцеводов цыплят, но не из тканей, не являющихся мишенями для прогестерона….

Известно, что между транскрипцией РНК на матрице ДНК и появлением транслируемой мРНК в цитоплазме существует несколько стадий. До недавнего времени полагали, что транскрипция приводит к образованию высокомолекулярной РНК, процессинг которой сводится к простому нарезанию специфических молекул мРНК, которые затем и проходят в цитоплазму, где транслируются с образованием соответствующих белков. Однако в настоящее время выяснилось, что…

Эстроген стимулирует экспрессию всего гена, а промежуточные последовательности затем вырезаются со сшиванием отрезков и образованием зрелой мРНК овальбумина цыплят (Chan и соавт. в модификации). Oвальбумин; светлый участок — структурный ген темный участок — вставочные последовательности ДНК: линия — боковые последовательности ДНК. Анализ генома клеток яйцеводов вблизи овальбуминового гена позволил недавно обнаружить два соседних гена с…

Тиреоидные гормоны оказывают многочисленные и разнообразные эффекты на дифференцировку, развитие и метаболический гомеостаз, контролируя синтез и активность регуляторных белков, в том числе ключевых ферментов метаболизма, гормонов и рецепторов. Известное действие тиреоидных гормонов на потребление кислорода определяется отчасти стимуляцией натриевого насоса за счет индукции мембранного фермента: натрий, калийзависимой АТФазы. Этот и другие метаболические эффекты тиреоидных гормонов…

Эффекты и взаимопревращение Т4 и Т3 В клетках, реагирующих на поступление тиреоидных гормонов. Процесс активации ядра зависит от связывания Т3 с ядерными рецепторами, а не от отдельно существующих цитоплазматических рецепторов, как это имеет место в клеткахмишенях стероидных гормонов (Eberhardt и соавт. в модификации). Хотя показано присутствие связывающих Т3 белков в цитоплазме, но они обладают относительно…