14 апреля 2009

Производные сульфонилмочевины

Соединения этого класса имеют общую молекулярную структуру и различаются лишь заместителями в бензольной и мочевинной труппах. Эти заместители обусловливают различия в активности, метаболизме и продолжительности действия препаратов.

Считается, что препараты сульфонилмочевины снижают уровень глюкозы в крови за счет повышения секреции эндогенного инсулина вследствие прямого действия на поджелудочную железу. Многочисленные исследования показали, что внутривенное введение этих препаратов вызывает острый выброс инсулина у человека и что реакция инсулина на прием пищи после кратковременного курса лечения препаратами сульфонилмочевины усиливается. Эта концепция получила дальнейшее подтверждение в наблюдениях, в которых было обнаружено отсутствие снижения уровня глюкозы под действием указанных средств у депанкреатизированных животных или у больных диабетом без остаточной секреции эндогенного инсулина, а также быстрое стимулирующее влияние их на секрецию инсулина изолированными островковыми клетками. Хотя эти данные убедительно свидетельствуют о том, что препараты сульфонилмочевины являются мощными секретогонами инсулина в острых условиях, хроническое гипогликемическое действие их может опосредоваться и не только изменениями секреции инсулина.

Действительно, через несколько месяцев лечения секреция инсулина даже снижается, тогда как толерантность к глюкозе остается повышенной. Хотя эти данные могут отражать лишь достигнутый сниженный уровень глюкозы в крови, Olefsky и Reaven  дали им иное объяснение. Эти авторы показали, что при инсулинонезависимом диабете (даже в отсутствие ожирения) связывание инсулина с моноцитами крови снижается, но восстанавливается до нормы при хроническом лечении хлорпропамидом. Таким образом, в основе повышения глюкозотолерантности при хроническом лечении препаратами сульфонилмочевины может лежать повышение чувствительности к инсулину без гиперинсулинемии. Кроме того, предполагается, что эти препараты могут обладать непосредственным ингибирующим влиянием на печеночную продукцию глюкозы. Однако значение этих данных применительно к обычно используемым в клинике дозам остается неизвестным.

Препараты сульфонилмочевины различаются прежде всего по продолжительности действия. Эти различия обусловлены разным характером метаболизма соответствующих препаратов. Наиболее кратковременно действующее соеди нение толбутамид (бутамид) разрушается в печени до метаболически неактивных продуктов. С другой стороны, хотя ацетогексамид и толазамид также метаболизируются в печени, продукты их метаболизма сохраняют гипогликемизирующее действие, что и может определять более продолжительный эффект этих препаратов, Основной продукт метаболизма ацетогексамида — оксигексамид — является особенно мощным гипогликемизирующим агентом, и подобно другим активным метаболитам, элиминируется почками. С другой стороны, хлорпропамид связывается с белками плазмы (что, вероятно, и определяет большую продолжительность его действия) и экскретируется почками преимущественно в неизмененном виде.

«Эндокринология и метаболизм», Ф.Фелиг, Д.Бакстер



Липоатрофический диабет представляет собой редкий синдром, характеризующийся частичным или полным отсутствием жировой ткани, инсулинорезистентностью, отсутствием кетоза, гиперметаболизмом, не сопровождающимся нарушениями функций щитовидной железы, и гепатомегалией, часто прогрессирующей в цирроз печени. Синдром может развиться у новорожденного (врожденная липоатрофия), причем в этом случае отсутствие жировой ткани предшествует развитию диабета на 10 — 12 лет. В других случаях…

Диабет может развиваться вторично вследствие деструктивных процессов или хирургического удаления поджелудочной железы (панкреопривный диабет) или в результате гиперсекреции гормонов, обладающих антагонистичным по отношению к инсулину действием или препятствующих секреции инсулина (диабет, обусловленный другими эндокринными нарушениями). Снижение толерантности к глюкозе очень часто наблюдается и при некоторых неэндокринных расстройствах (уремия, цирроз печени). Не исключено, что при каждом…

Гемохроматоз столь часто связан с диабетом, что его иногда называют бронзовым диабетом. При обследовании одной из групп, в состав которой входили 115 больных, у 72 больных был обнаружен клинический диабет, а у 14 — нарушение глюкозотолерантности. У всех 86 больных наблюдали усиленную реакцию инсулина на глюкозу, подобную той, которая регистрируется при циррозе печени, что может…

Продолжительная гиперсекреция гормонов, антагонистов инсулина (например, гормон роста, глюкокортикоиды, адреналин), или блокирующих секрецию инсулина (например, адреналин и норадреналин) часто сопровождается нарушением толерантности к глюкозе в той или иной степени. Признаками, свойственными практически всем формам диабета, обусловленного другими эндокринными нарушениями, являются: обратимость гипергликемии после излечения основного эндокринного заболевания; отсутствие у большинства больных кетоза. Последняя особенность отражает,…

Введение глюкокортикоидов в фармакологических дозах уже через 3 дня приводит к развитию гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. При более длительном гиперкортицизме обычно развивается нарушение толерантности к глюкозе. Гипергликемия натощак встречается лишь у 20 — 25% больных с синдромом Кушинга, а кетоз еще реже. Помимо стимуляции глюконеогенеза увеличение уровня глюкокортикоидов препятствует опосредованному инсулином поглощению глюкозы. Последний эффект может…