Токсическая и мутагенная активность
Как уже отмечалось, среди опасных видов есть два ОВБА — токсическая и мутагенная активность. Токсическая активность допускает классификацию по механизму действия: гемолитическая, нарушение синаптической передачи, подавление синтеза белка и т. д. Все эти виды активности, естественно, могут быть определены на клеточно-тканевых объектах и ферментах, находящихся в подсистеме клеточно-тканевого уровня.
Это же относится к токсичности, определяемой на эпиморфных по происхождению моделях (яйцеклетках, сперматозоидах, лимфоцитах), на которых можно определять гонадотоксическую, сперматотоксическую и иммунодепрессантную активности соответственно.
Таким образом, можно на моделях in vitro классифицировать и количественно оценивать острую токсичность ХС. При этом, конечно, возникают вопросы о трудностях перенесения этих данных на целый организм, обусловленных влиянием метаболизма, проницаемости барьеров и т. д. Однако для случая острой токсичности эти трудности все же не носят принципиального характера и к тому же частично могут быть учтены в специальных экспериментах in vitro.
Гораздо сложнее обстоит дело с оценкой хронической токсичности веществ, которая проявляется при длительном введении сравнительно низких доз. Напомним, что сейчас хроническая токсичность исследуется морфологическими и частично биохимическими методами после многомесячного введения вещества животным. Естественно, что кумулятивность действия ХС, его зависимость от метаболизма, возможности влияния на метаболизм ксенобиотиков и эндогенных регуляторов и другие эффекты, происходящие в целостном организме, должны существенно сказываться на активности ХС в хронических опытах.
Проведенные нами специальные методические исследования выявили принципиальную возможность достаточно точного прогноза хронической токсичности в сравнительно краткосрочных (10 — 14-дневных) опытах на животных.
В нашем методическом подходе использована следующая идея: оценивать токсический эффект вещества по уменьшению стабильности гомеостатических систем тканей, что определяется уже в экспериментах in vitro, с использованием биофизических методов и стандартных дополнительных воздействий, принятых в подсистеме клеточно-тканевого уровня. ХС вводится животному 3 — 5 раз, затем исследуется нарушение устойчивости гомеостатических систем его органов.
Классификация хронической токсичности производится при этом по тканям и органам, а также по гомеостатическим системам тканевого уровня организации.
Еще раз подчеркнем при этом, что соотношение использования методов in vitro и in vivo определяется не только новизной методологических подходов в каждом из этих случаев, но в первую очередь величиной массива тестируемых ХС и разумно возможными сроками испытаний.
Напомним, что один из главных принципов АСПОБ заключается в том, чтобы предпочесть качественные оценки всех тестируемых соединений детальному изучению безопасности одного или нескольких соединений; для последнего в конце концов существуют традиционные методы, допускающие даже определенную степень автоматизации. Существенно, что высокая производительность обеспечивает возможность определения одновременно большого числа видов опасного действия ХС, что, в свою очередь, повышает надежность определения каждого вида опасного действия в связи с коррелятивными взаимоотношениями между ними.
Таким образом, АСПОБ работает по двум основным схемам:
- испытуемое вещество вводится in vitro;
- испытуемое вещество вводится животному несколько раз, а затем уже in vitro, еще через определенный срок исследуются тканевые тест-объекты.
Методы исследования, аппаратура и дополнительные воздействия во втором случае в основном те же, что и в первом. По первой схеме проходят все вещества, подлежащие изучению в системе безопасности, по второй — только те, знание опасных свойств которых наиболее актуально из практических соображений с учетом реальной производительности этой второй схемы.
По второй схеме проходит также испытания большая часть веществ, проявивших себя в предварительных опытах как перспективные протекторы. Таким же образом могут изучаться на протекторные активности вещества или смеси, предлагаемые на основе естественнонаучных концепций, опыта народной медицины или удачных находок.
Существенным для АСПОБ является совокупность расчетных методов, реализуемых с помощью ЭВМ, которые используют принципы, рассмотренные в соответствующей части книги.
По-видимому, исходя из сложности расчетов, их технологии, реальных затрат машинного времени и т. п., их также можно отнести к одной из двух схем, названных выше. При этом классификация ХС структурно-сравнительным методом будет отнесена к первой схеме, по которой проходят все соединения. Но структурно-сравнительный метод классифицирует преимущественно по фармакологической активности. Это увеличивает надежность первой схемы в целом. Подробно такие методы рассмотрены в соответствующем разделе.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
