Необходимость использовать модели in vivo и in vitro
О необходимости использовать модели in vivo и in vitro. Отметим еще раз, что актуальность проблемы определения опасных видов биологической активности используемых человечеством ХС и последовательного исключения наиболее опасных веществ из широкого обращения исключительно велика.
В токсикологии, которая и занимается непосредственно важнейшими видами опасных активностей — разного рода токсическими активностями, в качестве меры токсичности принята доза, вызывающая гибель половины животных, — ЛД50.
Расширяя это понятие, можно ввести такой критерий — доза вещества, снижающая в 2 раза минимальную дозу стандартного воздействия, нарушающего гомеостаз системы. Таким образом можно подойти к оценке токсических хронических эффектов.
Второй вид ОВБА, который надлежит определять в нашей подсистеме, это мутагенная активность. Мерой мутационной активности вещества может служить величина, обратная дозе, вызывающей учащение спонтанных мутаций в n раз (например, в 2 раза, в 10 раз). Все остальные опасные виды биологической активности являются, по существу, специализацией и уточнением этих двух основных опасных видов, хотя буквально во многих случаях к ним не сводятся.
Таковы, например, эмбриотоксичность, тератогенность (нарушение нормального гомеостаза организма матери и плода, приводящее к ошибкам морфогенеза), канцерогенная активность (распадающаяся, вероятно, с точки зрения механизма на мутагенную и немутагенную промоторную), повышение чувствительности к действию света и т. д.
На организм современного человека одновременно воздействует большое число ХС, принадлежащих к разным химическим классам. Большая часть ксенобиотиков и некоторые компоненты пищи метаболизируются системами химического гомеостаза, который осуществляет регуляцию концентраций и важнейших эндогенных веществ (стероиды, простагландины, холестерин, гормоны щитовидной железы).
Механизмы, посредством которых происходит метаболизм ксенобиотиков и эндогенных веществ, одни и те же: это ацетилирование, гидроксилирование, соединение с глюкуроновой кислотой и т. д. Таким образом, практически каждое вещество вносит свой неспецифический вклад в суммарную ксенобиотическую нагрузку, создаваемую средой организму. В связи с этим важно определять, какую ксенобиотическую нагрузку создает исследуемое вещество и как эта нагрузка зависит от дозы.
Кроме отмеченного выше «неспецифического компонента», вносимого каждым ксенобиотиком в суммарное влияние ксенобиотиков, весьма существенны их неаддитивные специфические взаимовлияния.
Наиболее яркие из таких «взаимовлияний» приводят к вполне определенным новым опасным видам биологической активности. Одни из них имеют уже признанные наименования, другие можно обозначить только описательно. В любом случае их необходимо определять в нашей подсистеме.
Высказанные выше соображения обосновывают разумность использовать в подсистеме «Безопасность» и эпиморфные по механизму и происхождению модели in vitro, и целых животных, если это не противоречит задаче обеспечения высокой производительности.
Именно целесообразность включения моделей in vivo, когда испытуемое вещество вводится целому животному, а эффекты, вызываемые им, исследуются методами, принятыми в автоматизированной системе классификации, является в методическом отношении одним из существенных отличий подсистемы «Безопасности» и от других подсистем классификации, и от методов токсикологии, реализуемых как in vivo, так и in vitro.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
