Случаи трудные для прогноза
Особенно труден для прогноза на основе эпиморфизма случай, когда искомая активность коренится в различии действия ХС на некоторый патологический объект и другие органы и системы организма.
Сюда относится, например, определение противоопухолевой активности. И хотя формально опухолевые клетки in vitro — эпиморфная модель по отношению к реальному объекту — опухоли in vivo — вряд ли можно надеяться, что принцип эпиморфизма даст плодотворные результаты.
В случае прогноза противоопухолевой активности эпиморфная модель — клетки асцидной опухоли in vitro — могут только в совокупности со всеми другими тест-объектами дать, как мы надеемся, удовлетворительный результат. Само построение алгоритмов такого прогноза обсуждается в дальнейшем.
Заметим, что некоторые БТО являются эпиморфными сразу по нескольким критериям. Так, например, сперматозоиды по критерию эпиморфности двигательных структур жгутиков и по критерию происхождения клеток.
По первому критерию эпиморфизма можно предсказывать один из основных видов активности — влияние на двигательную активность (в первую очередь, внемышечную), по второму — сперматотоксичность (например, для поиска противозачаточных средств определенного класса).
В ходе работы с тест-объектами проверялись еще две идеи:
- возможность различения ХС, обладающих разными видами активности на полностью неспецифичной для этих видов активности модели;
- предсказание очень широкого спектра биологической активности на этой модели, только частично эпиморфной для некоторых из испытанных видов активности.
Первая из отмеченных идей является формальной антитезой принципа эпиморфизма. В какой мере любая неспецифическая модель пригодна для классификации ХС по самым разным видам активности?
Фактически доказательство этой идеи должно обосновать весь принцип предсказания активности путем анализа логических функций из результатов испытаний на совокупности моделей.
Ввиду важности этого результата для методологии всей испытательной системы рассмотрим подробнее результаты, полученные В. И. Сарбашем (1981) на эритроцитах и В. М. Юриным (1980) на нителле.
В. И. Сарбаш, как отмечалось выше, разработал аппаратуру и методику для регистрации 16 параметров реакции эритроцитов на воздействие ХС. При испытаниях столь разных по активности и химической природе веществ, как силатраны, тетрациклины, пенициллины, кортикостероиды, было установлено, что для каждого из классов этих веществ существует свой характерный портрет, выраженный в терминах 16 параметров.
На рисунке были приведены «портреты» нескольких пенициллинов и нескольких стероидов. Из рисунка видно, насколько четко эритроцит «разделяет» эти группы веществ.
Этот же вывод, но для значительно большей по объему и гораздо более представительной по набору различных классов биологически активных веществ выборке был получен В. М. Юриным при испытании 300 веществ по влиянию на электрическую активность нителлы.
По эффектам, по характеру дозовых зависимостей, по пороговым дозам четко удается различать группу биогенных аминов, ионофоров различного механизма действия, ароматических соединений, поверхностно-активные вещества всех основных классов (катионные, анионактивные, амфолитные), простагландины и др. Юрин пришел к выводу о возможности значительной детализации механизма действия ХС и отнесения его к тому или иному классу активности по совокупности определяемых параметров (по величине и знаку сопротивления мембраны, потенциала покоя и действия, кинетике развития реакции, условий необратимости, влияния на эти эффекты pH, Са++ и т. д.).
На рисунке ниже для иллюстрации приведены графики, отражающие влияние простагландина (ПГ) и поверхностно-активных веществ трех классов на потенциал покоя и электрическое сопротивление клеток нителлы.
Изменение потенциала покоя клеток (Юрин, 1980)
Добавление неионного (1, 2), анионактивного (3, 4), амфолитного (5, 6) поверхностно-активного вещества; 1,3,5 — среда без СаСl2; pH 7,2, освещенность 100 лк.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
