17 января 2013

Растворимость. Приготовление форм, совместимых с биологическим тест-объектом

Формулировка задачи

Наиболее сложная задача в подготовке ХС для испытаний — получение раствора тестируемого ХС в таком растворителе, который нетоксичен и в оптимальном варианте не обладает биологической активностью, отличной от БА воды.

При традиционных фармакологических испытаниях на животных, когда практикуется, например, пероральный ввод веществ, задача приготовления испытательной формы плохо растворимого в воде ХС решается сравнительно просто: возможна таблетированная форма твердого вещества, растворы в этиловом спирте, в различных маслах, суспензионные формы и т. п.

В автоматизированной системе классификации ХС, где тест-объектами являются биополимеры, субклеточные структуры, клетки и ткани, в подавляющем большинстве случаев требуются водные растворы тестируемых веществ.

В то же время выборочная проверка показала, что на 1000 ХС, зарегистрированных за определенный отрезок времени (случайная выборка), приходится около 600 нерастворимых или плохо растворимых в воде.

Таким образом, возникает ситуация, в определенной степени парадоксальная: стремление увеличить пропускную способность системы приводит к необходимости создания автоматизированной системы классификации на модельном уровне, который, в свою очередь, требует ХС преимущественно в форме водных растворов; получение таких растворов в ряде случаев представляется серьезной задачей, иногда неразрешимой при существующей технологии.

Необходимость каждодневного решения таких задач может серьезно уменьшить скорость прохождения веществ через систему при испытаниях больших массивов ХС. Практика показывает, что диапазон необходимых концентраций при испытаниях на моделях доорганизменного уровня составляет 10-3 — 10-8 моля.

Все вещества, поступающие на вход системы, по их растворимости в воде применительно к названному критерию можно разделить на растворимые и нерастворимые. К растворимым будем условно относить вещества, которые полностью растворимы в концентрациях не менее 5*10-3 М.

Вещества, не растворимые в воде, могут растворяться в неполярных органических растворителях (хлороформ, четыреххлористый углерод и др.), в малополярных растворителях (этиловый спирт, диметилформамид и др.), и, наконец, эти вещества могут вообще не растворяться ни в одном из известных растворителей.

Растворимые вещества могут переходить в раствор без изменения структуры, с нарушением структуры (от образования димеров и полимеров в растворе до полного разложения вещества). В воде некоторые вещества растворяются только в виде солей. Эта весьма схематичная классификация показывает сложность создания испытательных форм, совместимых с модельными тест-объектами.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…