10 января 2013

Уравнения Ханча (часть 4)

В серии работ А. А. Ордуханяна, выполненных под руководством М. А. Ландау в НИИ по биологическим испытаниям химических соединений и в Институте тонкой органической химии им. А. Л. Мнджояна АН АрмССР, была рассмотрена противоопухолевая активность (ПОА) производных пиримидина и антибактериальная активность (АБА) полусинтетических пенициллинов (Ордуханян и др., 1976 — 1978; Ордуханян, 1979; Ландау, 1981).

Для получения зависимости между ПОА и структурой ХС были использованы количественные данные для 30 производных пиримидина, характеризующие их способность тормозить рост опухоли С-45 у крысы при введении их в дозе 100 мг/кг.

Структурная формула исследованных пиримидинов имеет вид,

Формула

где

R1=ОН; (C2H5)2N; Cl; (CH3)2N*HCl и др.,

R2= Н; СН2С6Н4ОС2Н5; СН2С6Н4ОС3Н7 и др.;

R3=СН3; ОН; Сl; R4=SCH3; NH2; ОН; СН2ОН и др.

Количественные значения ПОА, представленные в литературе, для 30 производных позволили получить уравнение:

lg ПОА = 3,982 ΣiσPi-3,54π4 + 0,34R1 + 89,60σm2+ 13,08 σm4 — 0,96R4 + 0,802Σπ2 — 0,22Σi Ri — 0,38π22 + 19,56.

где σmi и σPi — константы Гаммета для заместителей в i-м положении; πi и π2i — соответственно константы Ханча и квадраты этих констант; Ri — молекулярные рефракции заместителей; ΣiRi и Σiπi2 — суммарные (по всем заместителям) константы соответствующих параметров.

В ряде случаев применение этого метода позволило найти оптимальные лекарственные препараты «на кончике пера». Так, на примере изучения 62 производных фениламидомочевины с антималярийным действием было составлено уравнение, связывающее микробиологическую активность и структурные показатели этих ХС.

На основании данного уравнения был спрогнозирован ряд новых ХС, которые после их синтеза и испытаний на мышах, зараженных Plasmodium vinckei, оказались активнее ранее синтезированных (Coodford, Norrington, 1976).

Была предсказана антибутирилхолин эстеразная активность 1-децил-3-(N-этил-N-метилкарбамоил)пиперидина гидробромида за 3 года до синтеза последнего (Purcell, 1974) и т. д.

Особенности применения метода Ханча в реальных случаях подробно рассмотрены в монографии Ханча и Лео (Hansch, Leo, 1979), в которой проанализирована роль в данном методе электронных стерических, гидрофобных параметров, методы расчета коэффициента распределения, молекулярной рефракции и парахора.

Основу монографии составляют таблицы значений названных параметров и коэффициентов распределения применительно к различным химическим группам, соединениям и их фрагментам.

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…