20 июля 2011

Принцип конформационных изменений в регуляторных белках

Принцип конформационных изменений в регуляторных белках с минимальной затратой энергии на запись информации в нейронах лежит в основе ряда концепций о молекулярной основе памяти [Либерман Е. А., 1975; Бородкин Ю. С, 1976; Matthies H., 1974; Conrad M., 1976], в соответствии с которыми отдельные молекулы являются основными рабочими элементами в мозге, а функция нейрона позволяет связать эти элементы друг с другом.

По мнению Е. И. Либермана (1975), при изменении конформации рецепторного белка к его поверхности присоединяется соответствующая молекула глико- или фосфолипида, образующая площадку на универсальном «белке памяти».

В качестве последних он рассматривает АТФазу, УТФазу, цитохром Bs и другие белки. При этом для записи информации с любого из рецепторов используется минимальная свободная энергия порядка 5 — 10 кТ, и запись может быть осуществлена одним электроном или за счет распада одной молекулы АТФ с переходом фермента в энергетически напряженное состояние.

Центральная идея концепции М. Conrad (1976) заключена в том, что реализация механизмов памяти осуществляется посредством конформационных изменений аллостерических ферментов, определяющих события, распознаваемые нейроном, и катализирующих процессов, ведущих к формированию нервного импульса. Важно, что «молекулы памяти» М. Conrad располагаются в дендритах, что позволяет оценивать их работу как изменение амплитуды входа.

В «молекуле памяти» автор выделяет участок хранения с одной из двух конформации. В одной из них молекула регистрирует приход импульса, а в другой — его отсутствие. Регуляторный участок контролирует способность такой молекулы принимать новую информацию. Этот процесс включает сенситизацию молекулы, когда она переходит в состояние, в котором участок хранения существует в течение определенного времени после поступления нервного импульса, и стабилизирует свою собственную конформацию.

Процесс фиксации предупреждает молекулы от «разгрузки» информации. Активный участок непосредственно катализирует события, связанные с формированием нервного импульса.

Такая схема Conrad представляет несомненный интерес хотя бы потому, что она рассматривает память как обычное взаимодействие различных элементов нейрона, а конформационные изменения мембранных белков — как рабочий механизм, определяющий формирование нервного импульса. К сожалению, М. Conrad не указывает конкретно, с какими молекулярными структурами следует идентифицировать так называемые «молекулы памяти», предполагая лишь, что сенситизация таких молекул есть не что иное, как взаимодействие ионов с регуляторными участками рецепторов.

Н. Matthies (1978) предложил модель внутриклеточной регуляции синаптической активности нейронов, в которой выделяются три ступени регуляции. Синаптосомальная регуляция осуществляется через изменение конформации ферментов рецепторных и мембранных белков, вызывая специфические изменения синаптической активности, через которую реализуется активность нейрона. Рибосомальная ступень регуляции синтеза белка контролируется уровнем транспортных метаболитов, образующихся в результате синаптической активности.

Ядерная ступень регуляции включает влияние транспортных метаболитов и ионов на синтез ядерной РНК, что, в свою очередь, ведет к количественным изменениям в синтезе белков, а именно: к повышению или снижению образования мембранных, ферментативных, рецепторных белков, к изменению функциональных характеристик синапсов, включая изменения синтеза сократительных белков синапсов, регулирующих степень их напряженности (релаксация или напряжение с соответствующими расширениями или уменьшением размеров синаптической щели).

По гипотезе Н. Matthies системная активность нейронов, отраженная в их первичной нейрональной активности, лежит в основе кратковременного хранения информации, занимающей период нескольких секунд или минут. Процесс фиксации следа в нейрональном ансамбле занимает несколько минут или часов и связан с конформационными изменениями синаптосомальных ферментов, рецепторных и мембранных белков. Длительное хранение энграмм в течение нескольких месяцев и лет обусловлено структурными изменениями синапсов в результате количественных изменений синтеза белков.

«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев



Выяснение возможных механизмов формирования и хранения энграмм

Наши исследования, направленные на выяснение возможных механизмов формирования и хранения энграмм, позволяют высказать ряд аргументов в пользу синаптомембранных механизмов как единой основы кратковременной и долговременной памяти [Бородкин Ю. С, 1976; Бородкин Ю. С. и др., 1976; Бородкин Ю. С. и Крауз В. А., 1978; Смирнов В. М. и Бородкин Ю. С, 1979; Бородкин Ю. С….

Препараты, имитирующие действие медиаторов

Препараты, имитирующие действие медиаторов, прямо или через посредство соответствующего нейромедиатора вступающие в связь с макромолекулами белка рецептора и вызывающие конформационные перемещения последних, ускоряют процесс фиксации и консолидации следа вырабатываемого навыка. При условии длительного повторяющегося возбуждения (процесс обучения) как в отдельном нейроне, так и в нейронном ансамбле в целом наблюдается ряд последовательных метаболических превращений в органных…

Ранее мы указывали, что в возникновении постсинаптического потенциала нейрона и транссинаптической индукции синтеза ферментов значительная роль принадлежит цАМФ и усилению фосфорилирования мембранных, синаптических и ядерных белков в ходе обучения. Эти изменения сохраняются в течение длительного времени после прекращения стимуляции. Так, кратковременное помещение крыс или мышей в новую среду сопровождается усилением фосфорилирования белков в синаптических мембранах…

Процесс возбуждения

Элементарной функцией нейронов является процесс возбуждения, который выражается в снижении мембранного и возникновении спайкового потенциала действия в области аксонного холмика. Спайковый разряд является ответом, регистрируемым на выходе нейрона, на приходящий к нему сигнал, являющийся суммой генераторных постсинаптических потенциалов (де- и гипер-поляризующих). Отсюда следует, что нейрон активируется специфическим паттерном синаптических влияний, роль которых состоит в интенсификации…

Гипотеза функциональной верификации предполагает, что специфическая организация синапсов формируется еще до приобретения опыта и стабилизируется под влиянием взаимодействия с факторами внешней среды. Однако генетическая программа определяет взаимодействие лишь между основными категориями нейронов. В ходе развития в пределах данной категории нейронов образуется множество синаптических контактов на одном и том же нейроне, иначе говоря, имеет место ограниченная…