20 июля 2011

Конформационные изменения

Конформационные изменения молекул белков рецепторов синаптических мембран и внесинаптических рецепторов давно рассматривается как физическая основа памяти в ЦНС [Leningher A. L., 1967].

Действительно, простота и экономичность этого процесса и его универсальное значение в контроле биохимических реакций позволяют рассматривать его в качестве механизма пространственного сохранения следа памяти. Конформационные изменения имеют место при взаимодействии поверхностных антигенов клетки с антителами, имеющими белковую, липопротеидную или гликопротеидную природу [Pecht J. et al., 1977], при связывании нейромедиаторов и пептидных гормонов со специфическими рецепторами нейрональных мембран [Strand F. L., 1975], при взаимодействии вторичных посредников (ионов Са++ и циклических мононуклеотидов) со специфическими субстратами [Snyder S. Н., 1975] и под влиянием различных фармакологических веществ [Liu I. Т. et al., 1976], избирательно связывающихся с теми или иными постсинаптическими рецепторами [Сейфулла Р. Д., 1976]. Особенно важными представляются прямые доказательства конформационных изменений мембранных и цитоплазматических белков синаптосом при обучении [Данилова Р. А. и др., 1977].

Показано, что у крыс после выработки пищедобывательного условного рефлекса происходит перераспределение синаптических белков в коре головного мозга, которое выражается в увеличении содержания внешних белков мембран и уменьшении содержания структурных мембранных белков. Об изменении конформации белков мембран синаптических структур, по мнению этих авторов, свидетельствуют также изменения спектральных характеs[Bристик белков и увеличение доли белков с β-структурой цепи. По их предположению, данный процесс специфичен именно для фазы обучения.

Ранее Р. А. Даниловой и Е. Е. Новиковой (1972) было выдвинуто предположение, что фиксация временных связей сопровождается изменениями физикохимических свойств белков, в результате чего изменяется относительное содержание доступных реакционноспособных сульфгидрильных (SH) групп в белках.

По-видимому, это предположение не лишено оснований, поскольку большинство белков в изолированных синаптических соединениях и в веществе постсинаптической плотности за счет дисульфидных связей образует полимеры с различной молекулярной массой [Kelly P. T. et al., 1976]. Дисульфидные связи между различными молекулами белка определяют структуру синапса и участвуют в регуляции его функции (изменение проницаемости постсинаптической мембраны и высвобождение нейромедиатора).

S. Kosover (1972), например, считает, что изменения дисульфидных связей в синаптических белках могут оказывать влияние и на эффективность высвобождения ацетилхолина во время обучения и запоминания, что повышает функциональные возможности синапса.

Эта гипотеза допускает, что постсинаптические структуры могут кодировать информацию посредством изменения состояния полимеризации предшествующих белков.

В дальнейшем было показано, что восстановление и окисление тиоловых и сульфгидрильных групп белков сопровождается изменением электровозбудимости холинорецепторов электрического органа угря Electrophorus electricus [BartelsBernal E. et al., 1976].

Кроме того, многие вещества, обладающие стимулирующим влиянием на ЦНС и способствующие длительному сохранению приобретенных навыков (кофеин, метиламфетамин, пикротоксин), вызывали характерные изменения спектров кольцевого дихроизма сфингомиелина и других цереброзидов, составляющих неотъемлемую часть мембранных и цитоплазматических структур [Khare R. S. et al., 1974]. J. P. Changeaux с соавт. (1979) представил экспериментальные доказательства обратимости конформационных переходов в холинорецепторах электрического органа угря под влиянием различных агонистов и антагонистов.

Исходя из этого, он предложил модель, учитывающую характер этих изменений в зависимости от степени сродства агониста к рецептору: существуют два типа конформационных переходов в молекулах рецепторного белка, которые могут возникать без затраты внешней энергии.

Быстрые переходы от незначительного до высокого сродства рецепторного белка к агонистам или антагонистам связаны с открытием ионных каналов. Переходы, обусловленные высоким сродством рецепторного белка к агонисту или антагонисту, осуществляются медленно и сопровождаются длительным закрытием ионных каналов. В зависимости от ионного окружения и заряда на мембране рецепторный белок может стабилизировать свое высокое или низкое сродство к соответствующему внешнему агенту, закрепляя, таким образом, одну из предпочтительных или «оптимальных» своих конформаций.

«Нейрохимические и функциональные основы долговременной памяти»,
Ю.С. Бродкин, Ю.В. Зайцев



Ранее мы указывали, что в возникновении постсинаптического потенциала нейрона и транссинаптической индукции синтеза ферментов значительная роль принадлежит цАМФ и усилению фосфорилирования мембранных, синаптических и ядерных белков в ходе обучения. Эти изменения сохраняются в течение длительного времени после прекращения стимуляции. Так, кратковременное помещение крыс или мышей в новую среду сопровождается усилением фосфорилирования белков в синаптических мембранах…

Процесс возбуждения

Элементарной функцией нейронов является процесс возбуждения, который выражается в снижении мембранного и возникновении спайкового потенциала действия в области аксонного холмика. Спайковый разряд является ответом, регистрируемым на выходе нейрона, на приходящий к нему сигнал, являющийся суммой генераторных постсинаптических потенциалов (де- и гипер-поляризующих). Отсюда следует, что нейрон активируется специфическим паттерном синаптических влияний, роль которых состоит в интенсификации…

Выяснение возможных механизмов формирования и хранения энграмм

Наши исследования, направленные на выяснение возможных механизмов формирования и хранения энграмм, позволяют высказать ряд аргументов в пользу синаптомембранных механизмов как единой основы кратковременной и долговременной памяти [Бородкин Ю. С, 1976; Бородкин Ю. С. и др., 1976; Бородкин Ю. С. и Крауз В. А., 1978; Смирнов В. М. и Бородкин Ю. С, 1979; Бородкин Ю. С….

Препараты, имитирующие действие медиаторов

Препараты, имитирующие действие медиаторов, прямо или через посредство соответствующего нейромедиатора вступающие в связь с макромолекулами белка рецептора и вызывающие конформационные перемещения последних, ускоряют процесс фиксации и консолидации следа вырабатываемого навыка. При условии длительного повторяющегося возбуждения (процесс обучения) как в отдельном нейроне, так и в нейронном ансамбле в целом наблюдается ряд последовательных метаболических превращений в органных…

Гипотеза функциональной верификации предполагает, что специфическая организация синапсов формируется еще до приобретения опыта и стабилизируется под влиянием взаимодействия с факторами внешней среды. Однако генетическая программа определяет взаимодействие лишь между основными категориями нейронов. В ходе развития в пределах данной категории нейронов образуется множество синаптических контактов на одном и том же нейроне, иначе говоря, имеет место ограниченная…