14 декабря 2014

Моделирование состояний

Моделирование состояний — задача, которую для большинства случаев еще предстоит решать. Только АСК ХС обладает достаточной производительностью, чтобы установить характер и степень адекватности состояний модели in vitro и состояний in vivo в отношении большого массива ХС. Поэтому мы вынуждены ограничиться пока лишь кратким упоминанием основных способов создания моделей состояний. Первый способ состоит в том, что путем воздействий (физические факторы, фармакологические вещества, молекулярные «инструменты»: кофакторы, субстраты, ограничение или лишение обычных инградиентов) определенным образом меняют состояние тест-объекта.

Эти дополнительные воздействия можно давать одновременно с добавлением ХС или в режиме прединкубации. Второй способ предполагает использование специальным образом приготовленных тест-объектов.

Воздействие в этом случае осуществляется in vivo, время воздействия в принципе неограниченно. Круг воздействий по сравнению с первым способом расширен за счет возможностей влияния на генотип (тканевые объекты от животных определенных линий), модификации состояния животных хирургическим путем, биологическими и другими воздействиями. Возможно, конечно, сочетание обоих способов.

Можно ожидать, что первый способ будет в значительной степени соответствовать состояниям, возникающим в ходе достаточно быстрых физиологических процессов, а второй — морфогенетическим и генетикопопуляционным состояниям.

Трудно ожидать, чтобы первый способ позволил получить состояния, подобные сразу по большому числу характеристик тем, которые возникают в морфогенетических процессах. Однако подобие состояний моделей, полученных по этому способу состояниям, порожденным морфогенезом, вполне возможно по отдельным характеристикам.

Модели состояний, полученных по первому способу, сопоставляют с естественными состояниями на основании информации о биохимических или биофизических характеристиках состояния.

Адекватность состояний тест-объектов, полученных по второму способу и соответствующих по происхождению естественным состояниям in vivo, устанавливается по свойству одинаково делить массив ХС на подмножества по типу реакции объекта с данным состоянием на ХС.

Модели, полученные по второму способу, как правило, значительно более специализированы и, конечно, существенно дороже. Поэтому их целесообразно использовать в верхних ярусах АСК ХС, когда вопрос о назначении вещества достаточно определен, а вероятность того, что вещество войдет в практику, велика.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



2- й пример. Пусть энергетика клетки является той системой, которую требуется представить параметрически. Набор состояний порожден в ходе морфогенетических процессов (нормальных и патологических) на основе, например, ткани печени. Самой экономной (а именно к наиболее экономному, но полному представлению всегда и следует стремиться) системой параметров будет в этом случае, вероятно, следующая: отношение активности суммарной гексокиназы к…

Рассмотрим на примерах, как можно определить систему представительных характеристик и параметров для спектра состояний и моделировать эти состояния: 1-й пример. Пусть межклеточный контакт является той биофизической системой, которую надо описать параметрически. Пусть объектами являются эпителиальные ткани лабораторных животных (или человека) во всем их разнообразии, порождаемом морфогенетическими, физиологическими и генетико-популяционными процессами. В качестве основной характеристики межклеточного…

Активность этого фермента существенно детерминируется генетически. В распределении популяции людей по активности этого фермента существуют два максимума, соответствующие низкой и высокой активности фермента; это можно рассматривать как отражение «генетически определенных состояний». Определив у ХС способность образовывать комплексы с медью, можно предсказать опасность того, что при длительном употреблении этот препарат может вызвать лекарственную волчанку у лиц…

Учет всех подобных особенностей реакций организма на ХС с определенным видом активности в зависимости от состояния, даже в форме вероятностного предсказания, имеет очень большое практическое значение. Такое предсказание может сделать гораздо более содержательными и одновременно дешевыми последующие испытания на животных, более безопасными клинические испытания и дальнейшее клиническое использование. Вместе с тем очевидно, что в общем…

При автоматизированных испытаниях конкретно определяется молекулярный механизм действия данного антиаритмика. Например, было показано, что из известных антиаритмиков хинидин действует, блокируя преимущественно калиевый ток (слабее натриевый), этмозин — натриевый, изоптин — кальциевый; впервые найденный с помощью автоматизированной системы антиаритмик РУ-ЗК (аналог дибазола) угнетает все три канала. Эти знания позволяют конкретно для данного больного выбирать наиболее эффективный…