14 сентября 2013

Включение в систему ацетил-КоА-карбоксилазы и 7-холестерингидроксилазы

Включение в систему ацетил-КоА-карбоксилазы и 7-холестерингидроксилазы — ключевых ферментов синтеза жирных кислот и катаболизма холестерина — определили возможность отбора гиполипидемических и гипохолестеринемических средств.

Ксантиноксидаза и некоторые другие ферменты пуринового обмена дают возможность отбирать регуляторы обмена пуринов, в первую очередь ХС, влияющие на интенсивность образования мочевой кислоты. ХС, влияющие на процессы репликации и транскрипции, будут в случае ингибирования РНК- и ДНК-полимераз помогать отбирать потенциальные противоопухолевые и иммунодепрессивные БАВ. В том же плане будут действовать некоторые ингибиторы ФДЭ цАМФ и активаторы АЦ.

Включение в систему микросомальных монооксигеназ, зависимых от цитохрома Р-450, расширяет возможности по выявлению ХС, модифицирующих активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков, определяющих выход косвенных мутагенов и канцерогенов.

Применение этих ферментных моделей позволило обнаружить 82 новых ингибитора ФДЭ цАМФ, 30 ингибиторов аденилатциклазы, 85 ингибиторов моноаминоксидазы, 50 ингибиторов АХЭ, 9 ингибиторов АДГ, ингибиторы и активаторы АлДГ, КО, ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы и РНК-полимеразы.

Примером органно-тканевой эпиморфной модели могут служить трабекулы предсердия лягушки, использованные в работах В. И. Поротикова и сотрудников для поиска ХС, обладающих антиаритмической активностью (Поротиков и др., 1976, 1979; Филиппов, Поротиков, 1979; Филиппов и др., 1980).

Трабекулы предсердия лягушки (от лат. trabecula — небольшая балка, образует остов органа, прокладки, по которым проходят кровеносные сосуды) — объект, который вполне доступен по своей сырьевой базе, удобен технологически, хорошо изучен.

Этот объект хорош как «родовой представитель» для оценки действия веществ на возбудимые мембраны, так как в формировании потенциала действия трабекул предсердия участвуют ионы калия, натрия, хлора и кальция, которые в различных комбинациях присутствуют в мембранных токах нервных клеток, тканях гладкой, поперечно-полосатой и сердечной мускулатуры.

Таким образом, оценивая влияние ХС на трабекулы предсердия, можно установить действие вещества на все основные типы ионных каналов. Трабекулы предсердия имеют, кроме того, два важных рецептора: адреналиновый и ацетилхолиновый. На трабекулах предсердия можно воспроизводить явление аритмии.

В экспериментах где исследовалось действие на трабекулы предсердия лягушки веществ с известной антиаритмической активностью, было показано, что антиаритмики четко обнаруживаются с помощью этого объекта. Испытания большого числа ХС методами, использующими трабекулы, позволили выявить ряд новых антиаритмиков.

Описание методики, технологии, аппаратурного оформления и конкретные результаты изложены в работах, названных выше. Место этих тестов в общей системе биологических испытаний указано в работе Г. М. Баренбойма и Б. С. Березовского (1981).

Рассмотрим более подробно принципы формирования алгоритма на основе эпи- морфного БТО органно-тканевого уровня на примере определения нейротропной активности.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Моделирование состояний — задача, которую для большинства случаев еще предстоит решать. Только АСК ХС обладает достаточной производительностью, чтобы установить характер и степень адекватности состояний модели in vitro и состояний in vivo в отношении большого массива ХС. Поэтому мы вынуждены ограничиться пока лишь кратким упоминанием основных способов создания моделей состояний. Первый способ состоит в том, что…

2- й пример. Пусть энергетика клетки является той системой, которую требуется представить параметрически. Набор состояний порожден в ходе морфогенетических процессов (нормальных и патологических) на основе, например, ткани печени. Самой экономной (а именно к наиболее экономному, но полному представлению всегда и следует стремиться) системой параметров будет в этом случае, вероятно, следующая: отношение активности суммарной гексокиназы к…

Рассмотрим на примерах, как можно определить систему представительных характеристик и параметров для спектра состояний и моделировать эти состояния: 1-й пример. Пусть межклеточный контакт является той биофизической системой, которую надо описать параметрически. Пусть объектами являются эпителиальные ткани лабораторных животных (или человека) во всем их разнообразии, порождаемом морфогенетическими, физиологическими и генетико-популяционными процессами. В качестве основной характеристики межклеточного…

Активность этого фермента существенно детерминируется генетически. В распределении популяции людей по активности этого фермента существуют два максимума, соответствующие низкой и высокой активности фермента; это можно рассматривать как отражение «генетически определенных состояний». Определив у ХС способность образовывать комплексы с медью, можно предсказать опасность того, что при длительном употреблении этот препарат может вызвать лекарственную волчанку у лиц…

Учет всех подобных особенностей реакций организма на ХС с определенным видом активности в зависимости от состояния, даже в форме вероятностного предсказания, имеет очень большое практическое значение. Такое предсказание может сделать гораздо более содержательными и одновременно дешевыми последующие испытания на животных, более безопасными клинические испытания и дальнейшее клиническое использование. Вместе с тем очевидно, что в общем…