Алгоритмы на основе использования эпиморфных биологических тест-объектов
Общие принципы. Биохимические и органно-тканевые эпиморфные модели
Как уже отмечалось в соответствующих главах биологический тест-объект (БТО) может моделировать организм или определенные его системы по своей органно-тканевой принадлежности, по функциональным показателям, биохимическим процессам и т. п. Моделироваться могут как нормальные состояния, так и патологические. Цель построения системы эпиморфных БТО — сделать максимально надежным переход от биологической активности к фармакологической активности при технологически простом объекте.
В соответствии с принятой в АСК научной методологией, каждый из «специфических адекватных тест-объектов» используется не только для определения того специального вида активности, для которого он прямо предназначен. Каждый такой объект рассматривается и как родовой представитель соответствующего класса (например, трабекула сердечной мышцы как представитель мышечных тканей, возбудимых мембран), поэтому для регистрации реакций тест-объекта на ХС используется существенно более широкий спектр характеристик, чем это минимально необходимо для определения биологической активности «прямого назначения».
Общий алгоритм при использовании эпиморфных моделей достаточно прост: биологическая активность тождественна фармакологической.
Например, биологическая активность ХС, обнаруженная на изолированных клетках крови, фрагментах сердца, нервном волокне, считается адекватной фармакологической активности этого ХС, которая будет обнаружена, если это ХС применить на целостном организме.
Естественно, что при этом используются элементы эвристического подхода; в некоторых случаях вклад их столь велик, что алгоритм следует рассматривать как комплексный (перекрывающийся). Собственно сам выбор эпиморфных БТО во многих случаях (особенно при биохимических моделях) проистекает из нашего знания.
Например, только знание того, что моноаминоксидаза митохондрий играет существенную роль в биохимических процессах психики или сведения о том, что ацетилхолинэстераза выполняет определенные функции в нервной системе позволяют нам использовать их как эпиморфные модели биохимических процессов для отыскания соответственно психо- или нейротропной активности ХС и даже более детальных видов этой активности.
В АСК ХС реализованы самые различные эпиморфные модели. Наибольшее распространение среди них получили биохимические и органно-тканевые эпиморфные модели. Биохимические эпиморфные модели для этой системы разработаны преимущественно в работах Р. Е. Либинзон и ее сотрудников (1976 — 1978).
Как уже отмечалось, согласно данным Р. Е. Либинзон (1981), в настоящее время для отбора биологически активных веществ используются моноаминоксидаза митохондрий (МАО), ацетилхолинэстераза (АЭХ), фосфодиэстераза цАМФ (ФДЭ цАМФ), аденилатцикла- за (АЦ), ксантиноксидаза (КО), РНК- и ДНК-полимеразы, алкогольдегидрогеназа (АДГ), альдегиддегидрогеназа (АлДГ), ацетил-КоА-карбоксилаза и ряд ферментативных активностей, зависимых от цитохрома Р-450. Изучается также связывание ХС с ДНК, РНК, цитохромом Р-450.
Установлена четкая корреляция между ингибированием активности МАО, ФДЭ цАМФ и психотропным действием лекарственного препарата или ХС, ингибированием АХЭ и нейротропным эффектом на животных.
Активация аденилатциклаз определенной локализации существенна для гормонального действия или эффектов нейротрансмиттеров, ингибиторы этого фермента оказывают сердечно-сосудистое и психотропное действие. Модуляторы эффектов обмена этанола являются потенциальными и противоалкогольными средствами или влияют на отдельные синдромы алкогольных поражений.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Моделирование состояний — задача, которую для большинства случаев еще предстоит решать. Только АСК ХС обладает достаточной производительностью, чтобы установить характер и степень адекватности состояний модели in vitro и состояний in vivo в отношении большого массива ХС. Поэтому мы вынуждены ограничиться пока лишь кратким упоминанием основных способов создания моделей состояний. Первый способ состоит в том, что…
2- й пример. Пусть энергетика клетки является той системой, которую требуется представить параметрически. Набор состояний порожден в ходе морфогенетических процессов (нормальных и патологических) на основе, например, ткани печени. Самой экономной (а именно к наиболее экономному, но полному представлению всегда и следует стремиться) системой параметров будет в этом случае, вероятно, следующая: отношение активности суммарной гексокиназы к…
Рассмотрим на примерах, как можно определить систему представительных характеристик и параметров для спектра состояний и моделировать эти состояния: 1-й пример. Пусть межклеточный контакт является той биофизической системой, которую надо описать параметрически. Пусть объектами являются эпителиальные ткани лабораторных животных (или человека) во всем их разнообразии, порождаемом морфогенетическими, физиологическими и генетико-популяционными процессами. В качестве основной характеристики межклеточного…
Активность этого фермента существенно детерминируется генетически. В распределении популяции людей по активности этого фермента существуют два максимума, соответствующие низкой и высокой активности фермента; это можно рассматривать как отражение «генетически определенных состояний». Определив у ХС способность образовывать комплексы с медью, можно предсказать опасность того, что при длительном употреблении этот препарат может вызвать лекарственную волчанку у лиц…
Учет всех подобных особенностей реакций организма на ХС с определенным видом активности в зависимости от состояния, даже в форме вероятностного предсказания, имеет очень большое практическое значение. Такое предсказание может сделать гораздо более содержательными и одновременно дешевыми последующие испытания на животных, более безопасными клинические испытания и дальнейшее клиническое использование. Вместе с тем очевидно, что в общем…
