30 июля 2013

Действие твинов, тритонов, активных и неактивных фракций и комбинаций нафтеновых кислот, РНКазы

Было исследовано действие твинов, тритонов, активных и неактивных фракций и комбинаций нафтеновых кислот, РНКазы на ионную проницаемость, дыхание, гликолиз, ионный гетерогенитет, синтез белка и рост клеток асцитных опухолей и хлореллы.

Основные выводы из этих экспериментов состоят в следующем.

  1. Действие всех веществ, обладающих ростостимулирующей активностью: нафтеновых кислот (фракции 5, 6, 7), твинов и РНКазы, характеризуется общей особенностью влияния на ионный гомеостаз клеток хлореллы и асцитных опухолей. Эта особенность состоит в том, что на кривой зависимости доза — эффект обнаруживается широкое плато, имеющее определенную высоту. Ни одно из испытанных веществ, не имеющих ростостимулирующей активности, таким действием на ионный гомеостаз не обладало. Влияние веществ на ионный гомеостаз может при этом оцениваться при помощи разных параметров: по изменению суммарной ионной проницаемости, по интенсивности вытекания из клеток калия, по изменению среднего объема клеток. Для каждого из этих параметров, для всех активных веществ изменение параметров ионного гомеостаза в районе плато приблизительно одинаково (на 25 — 50% увеличивается ионная проницаемость мембран, в несколько раз увеличивается интенсивность вытекания калия, на 4 — 10% увеличивается средний объем клетки) — последнее относится, конечно, к клеткам асцитных опухолей. Неактивные фракции нафтеновых кислот (1, 10) и тритоны либо заметно не влияют на ионный гомеостаз (фракция 1), либо на кривой доза — эффект не выявляется широкого плато (тритоны). Оптимальные концентрации для ростостимулирующего эффекта и концентрации соответствующие «плато» совпадают.
  2. Условия, в которых может быть обнаружена ростостимулирующая активность фракции нафтеновых кислот, с одной стороны, и твинов — с другой, существенно различны. Нафтеновые кислоты стимулируют рост клеток, постоянно находясь в среде их обитания, твины (даже в оптимальных концентрациях) стимулируют синтез белка и рост клеток только при кратковременной инкубации и при условии обязательного последующего тщательного отмывания клеток от детергента. Это различие в рамках названной выше гипотезы объясняется тем, что нафтеновые кислоты прямо влияют на энергетику (дыхание и гликолиз) лишь в концентрациях более высоких, твины непосредственно влияют на энергетику (подавляя дыхание и гликоз) в концентрациях более низких по сравнению с теми, при которых становится заметным их действие на проницаемость мембраны.
  3. В ряду нафтеновых кислот коэффициент корреляции между максимально достижимым эффектом стимуляции и величиной изменения параметров ионного гомеостаза (вытекание калия) при действии доз, соответствующих «плато», составляет 0,94.

Таким образом, алгоритм прогноза ростостимулирующей активности может быть сформулирован так: вещество обладает ростостимулирующей активностью, если оно оказывает определенное по величине влияние на ионный гомеостаз клетки; при этом такая величина эффекта наблюдается в широком дозовом интервале, в котором прямое влияние на энергетику мало. Если последнее условие не выполняется, то ХС может обладать ростостимулирующей активностью, но только при условии кратковременного его действия.

Это правило выведено теоретически и проверено при обратном скрининге массива, состоящего из 58 веществ различной химической природы. Получен правильный прогноз ростостимулирующей активности во всех случаях (13 веществ с указанной активностью, 45 — не обладающих ею). При этом удалось отличить неактивные аналоги и обнаружить те существенные условия, при которых ростостимулирующая активность проявляется.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Моделирование состояний — задача, которую для большинства случаев еще предстоит решать. Только АСК ХС обладает достаточной производительностью, чтобы установить характер и степень адекватности состояний модели in vitro и состояний in vivo в отношении большого массива ХС. Поэтому мы вынуждены ограничиться пока лишь кратким упоминанием основных способов создания моделей состояний. Первый способ состоит в том, что…

2- й пример. Пусть энергетика клетки является той системой, которую требуется представить параметрически. Набор состояний порожден в ходе морфогенетических процессов (нормальных и патологических) на основе, например, ткани печени. Самой экономной (а именно к наиболее экономному, но полному представлению всегда и следует стремиться) системой параметров будет в этом случае, вероятно, следующая: отношение активности суммарной гексокиназы к…

Рассмотрим на примерах, как можно определить систему представительных характеристик и параметров для спектра состояний и моделировать эти состояния: 1-й пример. Пусть межклеточный контакт является той биофизической системой, которую надо описать параметрически. Пусть объектами являются эпителиальные ткани лабораторных животных (или человека) во всем их разнообразии, порождаемом морфогенетическими, физиологическими и генетико-популяционными процессами. В качестве основной характеристики межклеточного…

Активность этого фермента существенно детерминируется генетически. В распределении популяции людей по активности этого фермента существуют два максимума, соответствующие низкой и высокой активности фермента; это можно рассматривать как отражение «генетически определенных состояний». Определив у ХС способность образовывать комплексы с медью, можно предсказать опасность того, что при длительном употреблении этот препарат может вызвать лекарственную волчанку у лиц…

Учет всех подобных особенностей реакций организма на ХС с определенным видом активности в зависимости от состояния, даже в форме вероятностного предсказания, имеет очень большое практическое значение. Такое предсказание может сделать гораздо более содержательными и одновременно дешевыми последующие испытания на животных, более безопасными клинические испытания и дальнейшее клиническое использование. Вместе с тем очевидно, что в общем…