14 февраля 2013

Новый молекулярный ингибитор успешно воздействует на «трудную» цель, связанную с раком

Новый молекулярный ингибитор успешно воздействует на «трудную» цель, связанную с раком

Предварительные лабораторные тесты являются первым успешным применением экспериментального молекулярного метода лечения, блокирующего трудно поддающуюся воздействию часть белкового комплекса, связанного с несколькими типами инвазивного рака. Ученые сообщили в первом онлайн выпуске журнала PNAS о конструктивной разработке мелкомолекулярного ингибитора, который получил название Y16. В ходе лабораторных тестов, ингибитор помог остановить распространение культивированных человеческих клеток рака молочной железы, главным образом, при использовании его в сочетании с другим соединением известным как Rhosin/G04.

Исследование было проведено учеными из Института рака и заболеваний крови при Медицинском центре Детского госпиталя Цинциннати. Им принадлежит разработка обоих мелкомолекулярных ингибиторов. «Мы используем данные, полученные в ходе этого исследования, чтобы улучшить наши соединения и протестировать их на мышиных моделях острой миелоцитарной лейкемии и определенных видов метастатических опухолей – в особенности молочной железы, где целевой путь основного ингибитора сверхактивен», — говорит Йи Джен, ведущий исследователь и директор отделения экспериментальной гематологии/биологии рака в Медицинском центре Детского госпиталя Цинциннати.

Как оказалось, Y16 и Rhosin/G04 эффективно воздействуют на опосредуемые G-белком Rho факторы обмена гуанин нуклеотида (GEFs), являющиеся частью комплекса Rho-ГТФаз сигнальных белков клетки. Если быть точнее, соединения ингибируют клеточную сигнализацию, которая активирует часть белкового комплекса, включающего хорошо известный фермент RhoA.

В обычных условиях, комплекс Rho-ГТФаз помогает сохранять хрупкий биологический баланс в ходе регулирования структуры клетки и ее функций, включая пролиферацию и передвижение. Если комплекс становится дисфункциональным, это может вызвать гиперстимуляцию роста инвазивных клеток и привести к раку.

Мелкомолекулярные ингибиторы – это крошечные органические соединения, которые атакуют белки, и не позволяют им связываться с другими белками. Смысл заключается в том, чтобы блокировать губительные биологические пути (такие как аберрантная активация Rho белков), которые инициируют заболевание. В зависимости от используемой дозы, эти соединения могут теоретически блокировать вызывающие рак белки, не оказывая токсического воздействия на здоровые клетки.

Проблемой является разработка химической структуры, которая может атаковать соответствующие места связывания данных целевых ферментов. Как правило, поддающимися воздействию лекарственных препаратов считаются только белки с достаточно глубоким гидрофобным «карманом». В своей работе, Джен и его коллеги сообщают, что это «в значительной степени ограничивает размах попыток по разработке препаратов». Площадь поверхности G-белков, включая RhoA, в большинстве случаев сферическая, и не имеет явных «карманов» для связывания.

Используя технологию компьютерного проектирования лекарств и молекулярного скрининга с высокой пропускной способностью, Джен и его коллеги пытались найти молекулярные структуры, способные блокировать опосредованные G-белком Rho факторы обмена гуанин нуклеотида. Они получили структуру, деятельность которой по результатам компьютерных тестов представлялась эффективной. Ею и явилось соединение Y16 и его производные, которые связываются с местом связывания фермента, называемого LARG (он поддерживает ассоциируемые с лейкемией Rho факторы обмена гуанин нуклеотида). Соединение предотвращает активацию ферментом RhoA.

Компьютерные тесты показали, что блокируя LARG, Y16 подавляет активацию клеточной сигнализации RhoA и молекулярные события на пути, которые инициируют рост опухолей. Результаты этих тестов были позже подтверждены в ходе лабораторных исследований. Степень супрессии основывалась на дозе, используемой исследователями.

Так, степень подавления значительно усиливалась при применении Y16 в сочетании с соединением Rhosin/G04, которое, как ученые показали это раньше, также воздействует на RhoA. Применяемые по отдельности, Y16 и Rhosin/G04 сокращали активность клеточной сигнализации RhoA до 50%. Применяемы вместе, эти соединения могли синергетически подавлять активность RhoA и пролиферативный потенциал клеток рака молочной железы, в которых клеточная сигнализация RhoA зачастую гиперактивна, как говорят исследователи.

При тестировании на здоровых клетках молочной железы, не подвергавшихся раковой трансформации, Y16 и Rhosin/G04 не влияли на функции клеток. Исследователи предупреждают, что потребуется провести огромное количество дополнительных исследований и проверок, прежде чем Y16 и Rhosin/G04 можно будет использовать в клинических условиях для лечения людей.


Источник:
medicalnewstoday.com



Прорыв в лечении аутизма

По словам исследователей, лечение вызвало неврологические изменения, в том числе уменьшение воспаления и повышение функциональности. Недавнее исследование Тель-Авивского университета показало, что терапия в барокамере значительно улучшает социальные навыки и состояние мозга аутистов. Исследование проводилось на моделях животных с аутизмом. Исследователи обнаружили изменения в мозге, в том числе уменьшение нейровоспаления, которое было связано с аутизмом. Кроме…

Новые преимущества растительной диеты

Масса тела снизилась примерно на 14 фунтов (6,4 кг) в группе, принимавшей растительную пищу, по сравнению с приблизительно 1 фунтом (0,5 кг) в контрольной группе. По сравнению с диетой, включающей мясо и молочные продукты, растительная диета снижает количество вредных конечных продуктов гликирования. Согласно недавнему исследованию, проведенному учеными из Комитета врачей за ответственную медицину, опубликованному в…

Послеродовая депрессия на клеточном уровне

Исследование показало, что аутофагия может быть нарушена у беременных женщин, у которых развивается послеродовая депрессия. Послеродовая депрессия связана с отсутствием процесса очистки клеток. Аутофагия Исследователи из Weill Cornell Medicine, Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и Университета здоровья Вирджинии обнаружили, что у беременных женщин, у которых развивается послеродовая депрессия (PPD), может быть снижена аутофагия, клеточный процесс,…

Действительно ли видеоигры делают детей умнее?

Согласно новому исследованию, дети, которые играли в видеоигры по три часа в день и более, лучше справлялись с тестами на когнитивные навыки, включающими контроль импульсов и рабочую память, по сравнению с детьми, которые никогда не играли в видеоигры. Видеоигры могут быть связаны с лучшими когнитивными способностями у детей Необходимы дополнительные исследования, чтобы проанализировать потенциальную пользу…

Риск смертности от недостатка сна

Люди, которые спали пять часов или менее в сутки в возрасте 50 лет, имели на 20% больше шансов получить диагноз хронического заболевания и на 40% больше шансов диагностировать два или более хронических заболевания в течение 25 лет по сравнению с людьми, которые спали до семи часов. Чем грозит недостаток сна Сон менее пяти часов в…