14 февраля 2013

Новый молекулярный ингибитор успешно воздействует на «трудную» цель, связанную с раком

Новый молекулярный ингибитор успешно воздействует на «трудную» цель, связанную с раком

Предварительные лабораторные тесты являются первым успешным применением экспериментального молекулярного метода лечения, блокирующего трудно поддающуюся воздействию часть белкового комплекса, связанного с несколькими типами инвазивного рака. Ученые сообщили в первом онлайн выпуске журнала PNAS о конструктивной разработке мелкомолекулярного ингибитора, который получил название Y16. В ходе лабораторных тестов, ингибитор помог остановить распространение культивированных человеческих клеток рака молочной железы, главным образом, при использовании его в сочетании с другим соединением известным как Rhosin/G04.

Исследование было проведено учеными из Института рака и заболеваний крови при Медицинском центре Детского госпиталя Цинциннати. Им принадлежит разработка обоих мелкомолекулярных ингибиторов. «Мы используем данные, полученные в ходе этого исследования, чтобы улучшить наши соединения и протестировать их на мышиных моделях острой миелоцитарной лейкемии и определенных видов метастатических опухолей – в особенности молочной железы, где целевой путь основного ингибитора сверхактивен», — говорит Йи Джен, ведущий исследователь и директор отделения экспериментальной гематологии/биологии рака в Медицинском центре Детского госпиталя Цинциннати.

Как оказалось, Y16 и Rhosin/G04 эффективно воздействуют на опосредуемые G-белком Rho факторы обмена гуанин нуклеотида (GEFs), являющиеся частью комплекса Rho-ГТФаз сигнальных белков клетки. Если быть точнее, соединения ингибируют клеточную сигнализацию, которая активирует часть белкового комплекса, включающего хорошо известный фермент RhoA.

В обычных условиях, комплекс Rho-ГТФаз помогает сохранять хрупкий биологический баланс в ходе регулирования структуры клетки и ее функций, включая пролиферацию и передвижение. Если комплекс становится дисфункциональным, это может вызвать гиперстимуляцию роста инвазивных клеток и привести к раку.

Мелкомолекулярные ингибиторы – это крошечные органические соединения, которые атакуют белки, и не позволяют им связываться с другими белками. Смысл заключается в том, чтобы блокировать губительные биологические пути (такие как аберрантная активация Rho белков), которые инициируют заболевание. В зависимости от используемой дозы, эти соединения могут теоретически блокировать вызывающие рак белки, не оказывая токсического воздействия на здоровые клетки.

Проблемой является разработка химической структуры, которая может атаковать соответствующие места связывания данных целевых ферментов. Как правило, поддающимися воздействию лекарственных препаратов считаются только белки с достаточно глубоким гидрофобным «карманом». В своей работе, Джен и его коллеги сообщают, что это «в значительной степени ограничивает размах попыток по разработке препаратов». Площадь поверхности G-белков, включая RhoA, в большинстве случаев сферическая, и не имеет явных «карманов» для связывания.

Используя технологию компьютерного проектирования лекарств и молекулярного скрининга с высокой пропускной способностью, Джен и его коллеги пытались найти молекулярные структуры, способные блокировать опосредованные G-белком Rho факторы обмена гуанин нуклеотида. Они получили структуру, деятельность которой по результатам компьютерных тестов представлялась эффективной. Ею и явилось соединение Y16 и его производные, которые связываются с местом связывания фермента, называемого LARG (он поддерживает ассоциируемые с лейкемией Rho факторы обмена гуанин нуклеотида). Соединение предотвращает активацию ферментом RhoA.

Компьютерные тесты показали, что блокируя LARG, Y16 подавляет активацию клеточной сигнализации RhoA и молекулярные события на пути, которые инициируют рост опухолей. Результаты этих тестов были позже подтверждены в ходе лабораторных исследований. Степень супрессии основывалась на дозе, используемой исследователями.

Так, степень подавления значительно усиливалась при применении Y16 в сочетании с соединением Rhosin/G04, которое, как ученые показали это раньше, также воздействует на RhoA. Применяемые по отдельности, Y16 и Rhosin/G04 сокращали активность клеточной сигнализации RhoA до 50%. Применяемы вместе, эти соединения могли синергетически подавлять активность RhoA и пролиферативный потенциал клеток рака молочной железы, в которых клеточная сигнализация RhoA зачастую гиперактивна, как говорят исследователи.

При тестировании на здоровых клетках молочной железы, не подвергавшихся раковой трансформации, Y16 и Rhosin/G04 не влияли на функции клеток. Исследователи предупреждают, что потребуется провести огромное количество дополнительных исследований и проверок, прежде чем Y16 и Rhosin/G04 можно будет использовать в клинических условиях для лечения людей.


Источник:
medicalnewstoday.com



Апигенин снижает когнитивные нарушения в мышиной модели синдрома Дауна

У мышей, получавших апигенин, были лучшие показатели памяти и вехи развития. Согласно исследованию, проведенному учеными из Национального института здравоохранения и других учреждений, растительное соединение апигенин улучшило когнитивные нарушения и дефицит памяти, обычно наблюдаемые на мышах с синдромом Дауна. Апигенин содержится в цветках ромашки, петрушке, сельдерее, мяте перечной и цитрусовых. Исследователи скармливали соединение беременным мышам, несущим…

Как иммунная система обнаруживает скрытых «злоумышленников»?

Исследования, проведенные доцентом Техасского университета A&M Вонмуком Хвангом, привели к лучшему пониманию того, как компоненты иммунной системы организма находят вторгшиеся или поврежденные клетки, что может привести к новым подходам к лечению вирусов и рака. Хван, доцент кафедры биомедицинской инженерии Техасского университета A&M, написал об этом в статье, недавно опубликованной в журнале Proceedings of the National…

Прорыв в регенеративной стоматологии

Новые знания о клеточном составе и росте зубов могут ускорить развитие регенеративной стоматологии — биологической терапии поврежденных зубов, а также лечения чувствительности зубов. Исследование, проведенное учеными из Каролинского института, опубликовано в Nature Communications. Зубы развиваются в результате сложного процесса, в котором мягкие ткани с соединительной тканью, нервами и кровеносными сосудами соединяются с тремя различными типами…

Долгосрочные неврологические последствия COVID-19

Готов ли мир к волне неврологических последствий, которые могут возникнуть в результате COVID-19? Этот вопрос находится в авангарде исследований, проводимых в Институте неврологии и психического здоровья Флори. Команда нейробиологов и клиницистов изучает потенциальную связь между COVID-19 и повышенным риском болезни Паркинсона, а также меры, чтобы опередить кривую. «Хотя ученые все еще изучают, как вирус SARS-CoV-2…

Как генетика может повлиять на лечение COVID-19

За последние несколько месяцев в отношении ряда лекарств для лечения COVID-19 проводились исследования, при этом не было достоверно установленной безопасности или данных, подтверждающих эти утверждения. Однако некоторые из этих недоказанных методов лечения могут иметь скрытые генетические причины неэффективности и приводить к фатальным побочным эффектам, как это обнаруживается с гидроксихлорохином. Аспиранты Факультета фармацевтического колледжа Университета Миннесоты…