14 февраля 2013

Новый молекулярный ингибитор успешно воздействует на «трудную» цель, связанную с раком

Новый молекулярный ингибитор успешно воздействует на «трудную» цель, связанную с раком

Предварительные лабораторные тесты являются первым успешным применением экспериментального молекулярного метода лечения, блокирующего трудно поддающуюся воздействию часть белкового комплекса, связанного с несколькими типами инвазивного рака. Ученые сообщили в первом онлайн выпуске журнала PNAS о конструктивной разработке мелкомолекулярного ингибитора, который получил название Y16. В ходе лабораторных тестов, ингибитор помог остановить распространение культивированных человеческих клеток рака молочной железы, главным образом, при использовании его в сочетании с другим соединением известным как Rhosin/G04.

Исследование было проведено учеными из Института рака и заболеваний крови при Медицинском центре Детского госпиталя Цинциннати. Им принадлежит разработка обоих мелкомолекулярных ингибиторов. «Мы используем данные, полученные в ходе этого исследования, чтобы улучшить наши соединения и протестировать их на мышиных моделях острой миелоцитарной лейкемии и определенных видов метастатических опухолей – в особенности молочной железы, где целевой путь основного ингибитора сверхактивен», — говорит Йи Джен, ведущий исследователь и директор отделения экспериментальной гематологии/биологии рака в Медицинском центре Детского госпиталя Цинциннати.

Как оказалось, Y16 и Rhosin/G04 эффективно воздействуют на опосредуемые G-белком Rho факторы обмена гуанин нуклеотида (GEFs), являющиеся частью комплекса Rho-ГТФаз сигнальных белков клетки. Если быть точнее, соединения ингибируют клеточную сигнализацию, которая активирует часть белкового комплекса, включающего хорошо известный фермент RhoA.

В обычных условиях, комплекс Rho-ГТФаз помогает сохранять хрупкий биологический баланс в ходе регулирования структуры клетки и ее функций, включая пролиферацию и передвижение. Если комплекс становится дисфункциональным, это может вызвать гиперстимуляцию роста инвазивных клеток и привести к раку.

Мелкомолекулярные ингибиторы – это крошечные органические соединения, которые атакуют белки, и не позволяют им связываться с другими белками. Смысл заключается в том, чтобы блокировать губительные биологические пути (такие как аберрантная активация Rho белков), которые инициируют заболевание. В зависимости от используемой дозы, эти соединения могут теоретически блокировать вызывающие рак белки, не оказывая токсического воздействия на здоровые клетки.

Проблемой является разработка химической структуры, которая может атаковать соответствующие места связывания данных целевых ферментов. Как правило, поддающимися воздействию лекарственных препаратов считаются только белки с достаточно глубоким гидрофобным «карманом». В своей работе, Джен и его коллеги сообщают, что это «в значительной степени ограничивает размах попыток по разработке препаратов». Площадь поверхности G-белков, включая RhoA, в большинстве случаев сферическая, и не имеет явных «карманов» для связывания.

Используя технологию компьютерного проектирования лекарств и молекулярного скрининга с высокой пропускной способностью, Джен и его коллеги пытались найти молекулярные структуры, способные блокировать опосредованные G-белком Rho факторы обмена гуанин нуклеотида. Они получили структуру, деятельность которой по результатам компьютерных тестов представлялась эффективной. Ею и явилось соединение Y16 и его производные, которые связываются с местом связывания фермента, называемого LARG (он поддерживает ассоциируемые с лейкемией Rho факторы обмена гуанин нуклеотида). Соединение предотвращает активацию ферментом RhoA.

Компьютерные тесты показали, что блокируя LARG, Y16 подавляет активацию клеточной сигнализации RhoA и молекулярные события на пути, которые инициируют рост опухолей. Результаты этих тестов были позже подтверждены в ходе лабораторных исследований. Степень супрессии основывалась на дозе, используемой исследователями.

Так, степень подавления значительно усиливалась при применении Y16 в сочетании с соединением Rhosin/G04, которое, как ученые показали это раньше, также воздействует на RhoA. Применяемые по отдельности, Y16 и Rhosin/G04 сокращали активность клеточной сигнализации RhoA до 50%. Применяемы вместе, эти соединения могли синергетически подавлять активность RhoA и пролиферативный потенциал клеток рака молочной железы, в которых клеточная сигнализация RhoA зачастую гиперактивна, как говорят исследователи.

При тестировании на здоровых клетках молочной железы, не подвергавшихся раковой трансформации, Y16 и Rhosin/G04 не влияли на функции клеток. Исследователи предупреждают, что потребуется провести огромное количество дополнительных исследований и проверок, прежде чем Y16 и Rhosin/G04 можно будет использовать в клинических условиях для лечения людей.


Источник:
medicalnewstoday.com



Что нужно знать о синдроме раздраженного кишечника?

Спастический колит – это функциональное заболевание кишечника, одна из форм хронического колита, с характерной хронической болью, из-за спазмов, то есть болевых сокращений мышц в толстом кишечнике. Спастический колит также может обозначаться как синдром раздраженного кишечника. Состояние проявляется дискомфортом, вздутием в области живота и общим нарушением в поведении кишечника. Если это заболевание не лечить, оно приводит…

Чем опасен дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы? 

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа является одним из ферментов, необходимых для правильного хода пентозного цикла, во время которого образуются соединения, ответственные за восстановление так называемых свободных радикалов (это определяется антиоксидантным действием). Благодаря этому процессу гемоглобин — белок, транспортирующий кровь, остается неповрежденным и не «слипается». Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — опасное состояние, требующее врачебного вмешательства. Кроме нарушений, связанных с аномальными изменениям эритроцитов,…

Побочные эффекты стероидов

Анаболические стероиды — это мощные лекарства, которые многие люди принимают в высоких дозах для повышения спортивной результативности. Они помогают наращивать мышечную ткань и увеличивать массу тела, действуя как естественный мужской гормон, тестостерон. Побочные эффекты стероидов затрагивают людей, не соблюдающих дозировку. Более низкие дозы анаболических стероидов иногда используются для лечения очень серьезных заболеваний. Их не следует…

Что нужно знать о Вифероне?

Виферон является лекарственным средством, способным бороться с заболеваниями вирусного характера. Производится препарат в виде таблеток, имеющих желтый цвет. Каждая таблетка покрыта тонким слоем пленки и имеет пулевидную форму. Таблетки пакуются в картонные пачки. Состав Помимо основного вещества, в таблетках также содержатся компоненты, среди которых стоит выделить различные кислоты, а также аскорбат натрия и полисорбат. Дополнительно…

Гормоны, вырабатываемые эндокринными железами

Эндокринная система в ответе за множество функций в организме. Железы эндокринной системы выделяют гормоны прямо в кровоток. Каждый гормон, вырабатываемый эндокринными железами ответственен за определенную функцию в работе организма. Гормоны эндокринной системы не могут взаимозаменять друг друга. Гормоны эндокринной системы Гипофиз Антидиуретический гормон (вазопрессин) — его основная функция — помочь почкам удерживать воду в организме….