30 марта 2009

Структура главных классов стероидных гормонов

Лроизводные андрогенов R 1881 и R 2956 носят кодовые номера фармацевтической компании Roussel (Mainwaring в модификации). кортином, и сексгормонсвязывающим глобулином. Последний белок связывает и эстрадиол, хотя в физиологических условиях, вероятно, степень его связывания не слишком велика.

В отношении типичных стероидных гормонов, равно как и в отношении аналогичных гормонов, таких, как витамин D и тироксин, отсутствуют указания на важность роли их связывания в плазме в механизме биологического действия. Как уже отмечалось, именно свободный гормон представляет собой биологически активную фракцию и именно его уровень коррелирует с величиной реакции на гормон.

Кроме того, стероиды активны и в отсутствие своих связывающих белков, а синтетические аналоги стероидов, которые обычно не связываются с транспортными белками, сохраняют способность вызывать биологические эффекты в тканяхмишенях за счет взаимодействия со специфическими внутриклеточными рецепторами. Когда в условиях патологии или под влиянием терапевтических мероприятий концентрация связывающих белков повышается или снижается, концентрация свободного стероида остается относительно постоянной, несмотря на изменение общего уровня гормона в крови.

Хотя связывание в плазме, по-видимому, не имеет непосредственного значения для гормонального эффекта (кроме значения в качестве резервуара циркулирующего стероида), оно может, очевидно, оказывать влияние на скорость клиренса крови от секретируемого, инъецируемого или принимаемого внутрь гормона. Связывание с белками плазмы может также служить буфером, сводящим к минимуму влияние эпизодической секреции гормона на концентрацию свободного стероида, поступающего к клеткемишени. При лечении стероидными гормонами связывание с транспортными белками плазмы могло бы снижать скорость метаболизма вводимого стероида и создавать резервуар, из которого постепенно освобождается свободный гормон.

Степень, в которой эти эффекты связывания в плазме влияют на продолжительность и интенсивность реакций на отдельные стероиды, не ясна, но она могла бы иметь очевидное значение для фармакокинетики стероидных препаратов. Связывание с альбумином не снижает доступности стероидных гормонов для головного мозга, тогда как гормон, связанный с глобулинами, не транспортируется в мозг. Таким образом, доля содержащегося в плазме гормона, которая может транспортироваться в головной мозг, не ограничивается свободной фракцией, а включает и более крупные, связанные с альбумином, комплексы. В крысиной плазме эта доля могла бы составлять 60% прогестерона, 40% тестостерона и 15% кортикостероидов, тогда как свободные фракции этих гормонов в плазме колеблются в пределах 2 — 8%.

«Эндокринология и метаболизм», Ф.Фелиг, Д.Бакстер



Для проявления биологических эффектов стероидных гормонов необходимо взаимодействие активированных цитоплазматических гормонрецепторных комплексов с ядрами клетокмишеней. Активированный стероидрецепторный комплекс приобретает способность связываться с хроматином, равно как и с ДНК и другими полианионами, и накапливаться в ядре. Данные о присутствии в ядре, так же как в цитоплазме нестимулированных клеток свободных эстрогеновых рецепторов, свидетельствуют о том, что они…

Эстрадиолрецепторный комплекс можно экстрагировать из ядер матки в комбинации с рибонуклеопротеидом, а активированные стероидрецепторные комплексы прочно связаны с ядерными гистонами и основными негистоновыми белками ядра. Таким образом, как ядерные белки, так и ДНК, по-видимому, принимают участие в процессе связывания хроматином, который протекает, очевидно, как в нуклеосомах, так и в промежуточных участках хроматина, доступных для нуклеазного…

После этапа активации, обусловливаемого взаимодействием стероидных гормонов с их специфическими внутриклеточными рецепторными белками, гормонрецепторные комплексы приобретают способность быстро связываться с хроматином и влиять на транскрипцию специфических молекул мРНК. Отдельные белки, синтез которых, как было установлено, индуцируется действием стероидных гормонов на образование яРНК. По всей вероятности, будет показано, что многие другие белки, о которых известно, что…

После регресса первичной реакции на эстроген повторное воздействие эстрогеном или прогестероном вызывает в яйцеводе быстрое увеличение продукции мРНК, контролирующих синтез специфических «экспортируемых» белков, в том числе овальбумина и кональбумина. Скорость синтеза овальбуминовой мРНК, регистрируемая либо путем трансляции in vitro, либо с помощью гибридизации с комплементарной ДНК (кДНК), после введения эстрогена быстро увеличивается и тесно коррелирует…

Гормонрецепторные комплексы оказывают прямое воздействие на активность РНКполимеразы в изолированных ядрах, а также на матричную функцию хроматина клетокмишеней. Эстрогены и андрогены стимулируют активность ядрышковой [I] и нуклеоплазменной [II] РНКполимераз в соответствующих клеткахмишенях (матке и предстательной железе), а прогестеронрецепторные комплексы повышают матричную активность хроматина из яйцеводов цыплят, но не из тканей, не являющихся мишенями для прогестерона….