30 марта 2009

Общий очерк: гипотеза «второго медиатора»

Внутриклеточные сигнальные молекулы, генерируемые гормонрецепторным взаимодействием, действуют затем на мембранные и цитоплазматические белки, изменяя скоростьограничивающие этапы эффекторных систем, контролирующих реакции клеткимишени. Лучше всего охарактеризованными медиаторами являются цАМФ и кальций, выступающие в роли внутриклеточных трансмиттеров и приводящие метаболизм клеткимишени в соответствии с потребностями в реакции на внешнюю стимуляцию такими факторами, как гормоны и другие лиганды.

Если кальциевый стимул обеспечивается повышением концентрации кальция в цитозоле за счет поглощения кальция из внеклеточной жидкости или перераспределения внутриклеточного кальция, то циклические нуклеотиды образуются из АТФ и ГТФ за счет активации циклазных ферментов, расположенных в плазматической мембране и цитозоле соответственно. Таким образом, образование цАМФ непосредственно связано с насыщением рецепторов клеточной поверхности и активацией аденилатциклазы, локализующейся на внутренней поверхности липидного бислоя плазматической мембраны.

В отличие от этого, гуанилатциклаза расположена преимущественно в цитозоле и не активируется непосредственно гормональными «стимулами». Кальций оказывает важное действие как на гуанилатциклазную активность, так и на разрушение гЦМФ фосфодиэстеразой, и внутриклеточная концентрация кальция служит, вероятно, основным регулятором уровня цАМФ и цГМФ в клетке.

Роль кальция в сопряжении стимула и реакции при активации сократительных и секреторных процессов была установлена достаточно надежно. Впоследствии, однако, выяснение широко распространенных эффектов цАМФ в качестве «второго медиатора» обусловило тенденцию к умалению роли кальция как внутриклеточного регулятора. Позднее было показано значение взаимодействий между циклическими нуклеотидами и кальцием, и вновь стали подчеркивать примат этого иона в качестве медиатора активации многих процессов в клетках-мишенях.

«Эндокринология и метаболизм», Ф.Фелиг, Д.Бакстер



Для проявления биологических эффектов стероидных гормонов необходимо взаимодействие активированных цитоплазматических гормонрецепторных комплексов с ядрами клетокмишеней. Активированный стероидрецепторный комплекс приобретает способность связываться с хроматином, равно как и с ДНК и другими полианионами, и накапливаться в ядре. Данные о присутствии в ядре, так же как в цитоплазме нестимулированных клеток свободных эстрогеновых рецепторов, свидетельствуют о том, что они…

Эстрадиолрецепторный комплекс можно экстрагировать из ядер матки в комбинации с рибонуклеопротеидом, а активированные стероидрецепторные комплексы прочно связаны с ядерными гистонами и основными негистоновыми белками ядра. Таким образом, как ядерные белки, так и ДНК, по-видимому, принимают участие в процессе связывания хроматином, который протекает, очевидно, как в нуклеосомах, так и в промежуточных участках хроматина, доступных для нуклеазного…

После этапа активации, обусловливаемого взаимодействием стероидных гормонов с их специфическими внутриклеточными рецепторными белками, гормонрецепторные комплексы приобретают способность быстро связываться с хроматином и влиять на транскрипцию специфических молекул мРНК. Отдельные белки, синтез которых, как было установлено, индуцируется действием стероидных гормонов на образование яРНК. По всей вероятности, будет показано, что многие другие белки, о которых известно, что…

После регресса первичной реакции на эстроген повторное воздействие эстрогеном или прогестероном вызывает в яйцеводе быстрое увеличение продукции мРНК, контролирующих синтез специфических «экспортируемых» белков, в том числе овальбумина и кональбумина. Скорость синтеза овальбуминовой мРНК, регистрируемая либо путем трансляции in vitro, либо с помощью гибридизации с комплементарной ДНК (кДНК), после введения эстрогена быстро увеличивается и тесно коррелирует…

Гормонрецепторные комплексы оказывают прямое воздействие на активность РНКполимеразы в изолированных ядрах, а также на матричную функцию хроматина клетокмишеней. Эстрогены и андрогены стимулируют активность ядрышковой [I] и нуклеоплазменной [II] РНКполимераз в соответствующих клеткахмишенях (матке и предстательной железе), а прогестеронрецепторные комплексы повышают матричную активность хроматина из яйцеводов цыплят, но не из тканей, не являющихся мишенями для прогестерона….