Хроническая токсичность
Основным методом прогноза хронической токсичности вещества является, конечно, второй вариант испытаний — с использованием моделей in vivo.
ХС вводится 3 — 5 раз ежедневно животному в нескольких дозах, отличающихся, как правило, на порядок. Через 3 — 5 дней животное забивают и изучают его ткани (эритроциты, печень, мозг, кишку, щитовидную железу, селезенку, почки, легкое) на устойчивость гомеостатических систем.
При этом используют методы оценки: механических свойств мембран и контактов, электрогенеза (и в частности устойчивость электрогенеза к гипоксии), проницаемости мембран для ионов, накопления красителя (типа нейтрального красного, при стандартном повреждающем воздействии in vitro), литической устойчивости эритроцитов, характеристик энергетической системы и (в частности долю цианрезистентного дыхания печени) и т. д.
Совокупность описанных методов позволяет получить очень большую информацию о сравнительном (по тканям и гомеостатическим системам) влиянии вещества при многократном его введении в организм в зависимости от его дозы.
Это, в свою очередь, позволяет выявить орган и систему мишеней (таковыми являются орган и системы, которые теряют устойчивость при минимальных по сравнению с другими системами дозах), а также тип изменений систем, дозовые пределы, при которых происходит дополнительная стабилизация гомеостатических систем и изменение активности систем химического гомеостаза (прежде всего монооксидазной системы).
Определенный, хотя и небольшой опыт экспериментальной работы, проведенной Л. А. Радкевич в лаборатории А. Г. Маленкова, показал, что по изменению устойчивости электрогенеза печени при ишемии портальной вены и изменению механических свойств мембран и контактов гепатоцитов при введении ХС по вышеуказанной схеме можно выявлять хроническую гепатотоксичность вещества и оценивать сравнительную (в ряду аналогов) силу этой токсической активности, а также минимальные дозы ХС, вызывающие при хроническом введении длительно не восстанавливающиеся изменения в печени.
Нам представляется перспективным такой подход для прогноза типа повреждающего действия и оценки дозовой зависимости токсических эффектов ХС при хроническом введении, хотя очевидно, что в этом направлении предстоит проделать очень большой объем экспериментальной работы, прежде чем будут разработаны действительно надежные методы прогноза и оценки.
Очевидно также, что для прогноза хронической токсичности необходимо принимать во внимание влияние ХС на систему, метаболизирующую ксенобиотики, физикохимические данные о веществе, которые могут помочь судить о выведении и депонировании вещества и т. д.
В общем случае (а не только в рядах аналогов) только полный учет всей информации о биологической активности ХС, полученной в АСК, совместно с данными экспериментов по введению вещества животным, схематически описанным выше, позволит, по нашему мнению, давать прогноз о хронической токсичности вещества, включая оценку дозовых зависимостей.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
