Экспериментальные методы предварительной метаболической активации ХС
Наиболее часто используются экспериментальные методы предварительной метаболической активации ХС при изучении мутагенной активности ХС, в том числе лекарств (Фонштейн и др., 1978 а, в; Фонштейн, 1979).
Именно поэтому соответствующие примеры и результаты рассматриваются нами в соответствующей главе, посвященной способам оценки токсических свойств ХС. Данные, полученные генетиками, показывают, что в ряде случаев только предварительная метаболическая активация позволяет выявить истинную биологическую активность ХС. Так, например, нитрозоморфолин обнаруживает свои сильные мутагенные свойства только после метаболической активации (Фонштейн и др., 1979).
В других случаях, например для диоксидина, мутагенность обнаруживается и при метаболической активации, и в ее отсутствие (Фонштейн и др., 19786).
Особый случай влияния метаболических процессов на определяемую активность тестируемого соединения — комбинированное действие нескольких ХС, из которых по крайней мере одно способно влиять на системы организма, осуществляющие метаболические превращения ксенобиотиков.
Известны ингибиторы и активаторы систем метаболического превращения ксенобиотиков. Таким образом, активность тестируемого ХС может быть модифицирована другим ХС (Ляхович, Цырлов, 1981).
Показано, что некоторые лекарства, индуцирующие ферменты микросом, могут усиливать действие косвенных мутагенов (Фонштейн и др., 1978в). Эта проблема существенна не только для испытаний, но и для реальной терапии, использующей комбинации препаратов.
Некоторые типовые комбинации разумно подвергнуть проверке в тестовых системах метаболической активации на взаимовлияние каждого из них, на метаболизм других представителей тестируемой группы препаратов. Следует учитывать и вариант, при котором тестируемые ХС влияют на системы, метаболизирующие эндогенные вещества.
Такие ХС могут оказывать нежелательное действие, препятствуя процессам метаболизма в организме или стимулируя появление избыточных метаболитов. Такой вариант не учитывается при испытаниях in vitro из-за сложности его моделирования. Однако обнаружение подобного свойства ХС требует детального анализа на организменном уровне.
Наряду с метаболическими превращениями ХС следует учитывать возможные изменения свойств вещества в зависимости от pH среды (например, при сильнокислых pH желудка), присутствия различных ионов, характерных для организма, от связывания ХС с альбумином или другими белками плазмы.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
