Анализ биологического действия большого числа химических соединений
Анализируя биологическое действие большого числа химических соединений, Лазарев пришел к следующим основным выводам.
- Сила неспецифического действия неэлектролитов на различные биологические объекты возрастает с увеличением номера группы, т. е. с увеличением растворимости в неводной фазе.
- С увеличением номера группы и величины Ком растворимость в воде уменьшается быстрее, чем растет сила неспецифического биологического действия. Поэтому способность неэлектролитов вызывать любой, связанный с их адхезионными свойствами неспецифический биологический эффект, наблюдаемый при действии представителей низших групп, начиная с одной из последующих, более высших,— утрачивается. (В работах 60 — 70-х годов другими авторами это свойство охарактеризовано как параболическая зависимость биологической активности от Ком).
- Наиболее сильная связь выявляется между групповой принадлежностью и процессами всасывания—выделения.
- Для создания системы, связывающей биологические и физико-химические свойства неэлектролитов, нужно учитывать сочетания физико-химических свойств, в первую очередь тех, которые связаны с молекулярными и межмолекулярными характеристиками. Среди них важно использовать такие характеристики, как точка кипения, плавления, плотность, показатель преломления, диэлектрическая постоянная и т. п., а также такие комбинированные показатели, как Ткип/мол. масса; Ткип/мол. объем; Ткип/мол. рефракция; Ткип/мол. масса и т. п.
Н. В. Лазарев считал, что «система неэлектролитов может иметь значение для весьма разнообразных химических, биологических и медицинских дисциплин; с одной стороны, она позволяет упорядочить большой уже имеющийся материал о физико-химических свойствах и биологическом действии неэлектролитов; с другой — она дает возможность предвидения многих физико-химических свойств и действия этих веществ, когда известны из опыта лишь очень немногие величины».
Лазарев также полагал, что, «обрабатывая уже имеющиеся в литературе материалы о концентрациях многих неэлектролитов, вызывающих различные биологические эффекты, и о ряде других величин, представляющих интерес для исследователя биологического действия неэлектролитов… можно составить ряд таблиц, позволяющих предсказывать порядок таких величин, как веществ, еще не подвергавшихся фармакологическому исследованию».
Н. В. Лазарев пытался создать систему, по масштабу и значимости аналогичную менделеевской. Не случайно так часто обращался он в своей книге к опыту Д. И. Менделеева по созданию периодической системы элементов. Выполнить эту задачу в целом не удалось. Как отмечал Н. В. Лазарев, коэффициент Овертон — Мейера не идеальная основа для такой классификации, сравнительно мало экспериментальных данных оказалось в распоряжении исследователя. Однако подавляющее большинство последующих работ различных авторов явилось прекрасным подтверждением блестящих идей Н. В. Лазарева.
Почти одновременно с работами Лазарева появляются многочисленные исследования о биологической активности электролитов, в которых степень ионизации а связывалась с биологической активностью ХС. Впервые предположения о такой связи на примере антибактериальной активности трифенилметановых красителей было высказано А. Стирн и Е. Стирн в 1924 г., строгое доказательство взаимосвязи между биологической активностью и а было получено Альбертом в 1941 г. (цит. по: Альберт, 1971). По результатам испытаний в этих работах 101 производное акридина было испытано на 22 видах бактерий.
Так, например, согласно этим данным, минимальная бактериостатическая концентрация С для бактерий Streptococcus pyogenes (48 ч инкубации) и степень ионизации а по катионному типу производных акридина связаны следующим образом: 9-аминоакридин (С=1:16*104, α=99); 3-аминоакридин (1:8*104, 72) 2-аминоакридин (1:1*104, 2); 1-аминоакридин (1:1*104, 2), 3,9-диаминоакридин (1:16*104, 100) и т. д. (Альберт, 1971).
Любопытно заметить, что, согласно этим же данным, введение алифатических цепей, которое должно содействовать проникновению через клеточные мембраны, сопровождается снижением антибактериальной активности.
В целом, по заключению Альберта, одни вещества могут быть наиболее эффективны в форме ионов, другие — в форме нейтральных молекул. Современный обзор о биологической активности ксенобиотиков в ионной форме дан Г. И. Морозовой (1984).
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
