Электронное правило основано на том, что при увеличении заряда на атоме О(L) кардиотонических стероидов их биологическая активность увеличивается при условии, что не меняется их топография (относительное пространственное расположение атомов О(3), С(13), С(18), О(L)). Заряд на атоме О(L) карденолидов равен — 0,66е, буфадиенолидов — 0,75е.
При существенно меньших значениях (менее — 0,5е) активность должна быстро падать.
Концентрационное правило основано на том, что при близости топографии и электронного строения кардиотонических стероидов их биологическая активность тем выше, чем больше заселенность биологически активной конформации. Концентрация биологически активного конформера в воде превышает 40%.
Изложенные правила позволяют качественно предсказывать кардиотоническую активность карденолидов, буфадиенолидов и их структурных аналогов.
Вклад углеводного компонента в биологическую активность сердечных гликозидов предсказывается на основании результатов проведенного теоретического исследования связи между структурой первого моносахаридного остатка их сахарной цепи с этим вкладом, который показал следующее:
- углеводные компоненты сердечных гликозидов прикрепляются к рецептору посредством образования одной водородной связи их первого моносахаридного остатка с сахаросвязывающим участком рецептора;
- эта связь образуется только в строго определенных конформациях первого моносахарида относительно агликона;
- число биологически активных конформации этого моносахарида (от 0 до 3) определяется его строением и конфигурацией первой гликозидной связи, а также топографией агликона;
- конформационная лабильность первого моносахаридного остатка относительно агликона позволяет следующим атомам кислорода (ключевым) сахара войти в определенную, строго ограниченную область пространства для образования водородной связи с рецептором:
- 0′(3е), 0′(За), 0′(4а) для моносахаридов βD-ряда в гликозидах дигитотоксигенина и геометрически подобных ему агликонов (строфантидина, строфантидала, сарментогенина, дигоксигенина и др.);
- 0′(4е), 0′(4а) для моносахаридов αL-ряда в гликозидах таких агликонов;
- 0′(За), 0′(4а) для моносахаридов βL -ряда в гликозидах узаригенина и геометрически подобных ему агликонов (коротоксигенина и др.);
- 0′(4е), 0′(4а), 0′(2а) для моносахаридов aL-ряда в гликозидах таких агликонов;
- углеводные компоненты не благоприятны для проявления максимальной биологической активности сердечных гликозидов, если их первый моносахаридный остаток не содержит указанных ключевых атомов.
Изложенные результаты позволяют качественно предсказывать величину вклада углеводных компонентов сердечных гликозидов в биологическую активность для гликозидов дигитоксигенина, узаригенина и их геометрических аналогов. Для этого нужно определить, содержит ли первый сахарный остаток гликозида указанные ключевые атомы.
Чем больше таких атомов, тем выше вклад сахара в биологическую активность гликозидов.
Наряду с предсказанием биологической активности обсуждаемый алгоритм позволяет конструировать химические структуры новых сердечных агликонов и гликозидов, которые согласно приведенным правилам должны характеризоваться повышенным сродством к рецептору.
Примеры таких структур, полученных теоретическим путем и еще не синтезированных на практике, приведены на рисунке ниже (структуры б — д).
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков