Организация системы биологических испытаний химических соединений
Рассмотрим, как может быть организована система биологических испытаний ХС, ориентированная прежде всего на оценку безопасности ХС и поиск новых лекарств.
Система биологических испытаний ХС (блок-схема)
БА — биологическая активность, БАВ — биологически активные вещества.
В такой системе, если не ограничиваться в мысленном эксперименте ее пропускной способностью, разумно исследовать два массива химических соединений: новые и уже известные. Среди известных соединений могут быть обнаружены новые лекарства, если эти соединения ранее на биологическую активность не испытывались.
У известных лекарств могут быть обнаружены новые для них виды биологической активности. Можно привести два исторических примера использования такого «старого» массива. Например, знаменитый хлорированный углеводород ДДТ был синтезирован Зейдлером еще в 1874 г., однако его инсектицидные свойства были обнаружены только в 1936 г.
Известный нейролептик аминазин использовался как лекарственный препарат для различных непсихотропных целей намного раньше, чем были открыты его свойства нейролептика.
Основная часть массива уже известных ХС вообще не испытывалась на многие виды безопасности — мутагенность, канцерогенность, тератогенность и некоторые другие виды в основном отдаленных последствий токсического действия ХС. Тем более это относится к многочисленным лекарственным средствам природного происхождения. Все это приводит к необходимости испытывать не только новые ХС, но и в определенной степени реализовать старый арсенал уже используемых ксенобиотиков.
Биологическая активность вещества уже заложена в его химической структуре. Для того чтобы перевести язык химической структуры на язык биологической активности, существуют методы, которые могут быть названы теоретическими или расчетными методами классификации. Как правило, эти методы реализуются с помощью ЭВМ.
На основании общих соображений представляется разумным до начала экспериментальных испытаний, выявляющих биологическую активность ХС, извлечь из потока тестируемых веществ сильные яды, действующие уже на уровне изолированных клеток и тканей, а затем определять другие виды биологической активности на моделях молекулярного, клеточного и тканевого уровней.
Вещества, представляющие по своим свойствам научный или практический интерес для дальнейших испытаний, проходят предварительное тестирование на безопасность.
Объекты испытаний по-прежнему модельные, но оценке подлежат и такие виды опасного действия, как мутагенность, канцерогенность, эмбриотоксичность и др.
В итоге этих испытаний на доорганизменном уровне все множество ХС разделяется на n подмножеств, каждое из которых образуют вещества, имеющие один и тот же вид биологической активности (или одно и то же сочетание видов). Далее следуют испытания на животных. Каждая из методик этого уровня испытаний ориентирована на определенные виды фармакологической активности и на прохождение только некоторых из n подмножеств, сформированных предыдущими испытаниями.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
