Циклические 3´, 5´-нуклеотиды и трансформация
Циклические пуриновые нуклеотиды — аденозин-3´, 5´-монофосфат (цАМФ) и гуанозин-3´, 5´-монофосфат (цГМФ) — играют важную физиологическую роль практически во всех видах обмена веществ в клетке в их фенотипическом проявлении.
Помимо этого, имеются прямые указания на участки аденилциклазной системы в контроле механизмов генетической информации за счет изменения активности ферментов, регулирующих фосфорилирование гистонов.
Обнаружено также участие цАМФ в формировании иммунного ответа и механизмах фагоцитоза. Следовательно, многообразие физиологических эффектов цАМФ реализуется на молекулярном, клеточном и организменном уровнях.
Хотя функции цГМФ исследованы мало, полагают, что этот пуриновый нуклеотид является антагонистом цАМФ, выполняющего роль универсального регулятора репликации, транскрипции, трансляции, активности многих ферментов и экстрацеллюлярного передатчика («сигнал»-молекула) специфических стимулов и информации от одних типов клеток к другим.
Считают, что, если цАМФ является стоп-сигналом пролиферации и одновременно пусковым сигналом дифференцировки, то цГМФ тормозит эти процессы. Существенное значение определенного уровня цАМФ в сохранении специфической дифференцировки было показано на различных опухолевых и трансформированных клетках, которые восстанавливали исходную дифференцировку при увеличении концентрации цАМФ внутри клетки.
В то же время неопластическая трансформация всегда сопровождалась статистически достоверным снижением содержания цАМФ.
На ts-мутантах онковирусов выявлена прямая корреляция между внутриклеточным уровнем цАМФ и некоторыми свойствами трансформированных клеток, такими как адгезивность, морфология, нечувствительность к межклеточным контактам, увеличение агглютинируемости под действием растительных лектинов и др. Более злокачественные клетки характеризуются низким содержанием цАМФ и большей чувствительностью к воздействию экзогенного цАМФ или же веществам, индуцирующим его внутриклеточный синтез.
Добавление дибутирил-цАМФ и экзогенного цАМФ ингибирует рост злокачественно трансформированных клеток in vivo и in vitro, а также восстанавливает их морфологические и функциональные свойства (Р. Е. Кавецкий, 1977).
Вместе с тем во многих быстрорастущих неоплазмах, наоборот, иногда определяется высокое содержание цАМФ и при повышенном уровне цАМФ стимулируется синтез ДНК. Вероятно, такие противоречивые данные можно объяснить сложностью взаимосвязей в этой регуляторной системе клетки.
Очевидно, цАМФ активирует фосфорилирование регуляторных и структурных клеточных белков. Предполагают, что морфологическая нормализация трансформированных клеток цАМФ обусловлена его действием на активность поверхностных гликозилтрансфераз.
Таким образом, большая совокупность признаков воздействия цАМФ, характеризующих трансформированный фенотип клеток in vitro, находится под контролем цАМФ. Получены менее убедительные данные, свидетельствующие о влиянии цАМФ на процессы дифференцировки, так как наблюдались и повышение, и снижение уровня дифференцировки при воздействии цАМФ на клетки.
«Механизмы вирусного онкогенеза»,
А.И.Агеенко
Другим геном, функция которого, вероятно, необходима для появления и сохранения характерных для трансформированных клеток свойств плазматической поверхностной мембраны, является ген ts-3. Продукт этого гена, еще окончательно не идентифицированный, в результате изменений, которые он вызывает на клеточной мембране, по-видимому, нарушает контактное ингибирование синтеза клеточной ДНК и изменяет типоингибицию и агглютинацию лектинами. Функция третьего вирусного гена, идентифицированная…
С помощью ts-мутантов онкорнавирусов птиц установлено, что репликация и трансформация являются у этой группы саркомно-лейкозного комплекса вирусов независимыми функциями вирусного генома и контролируются разными генами. Ген, несущий информацию для синтеза ревертазы, необходим для проявления обеих функций (Verma et al., 1976). Установлено, что все ts-мутанты RSV с различной эффективностью индуцировали саркомы. Описан мутант, который вызывает саркомы,…
У 68 ts-мутантов SV40 была исследована способность реплицировать ДНК, и на основании комплементационного теста они были разделены на пять групп (Martin et al., 1975). Ts-мутанты группы комплементации А в ранней области транскрипции не способны к инициации синтеза ДНК при 40 °С. Все остальные этапы синтеза ДНК у ts-мутантов группы А эффективно протекали при непермиссивной температуре….
Учитывая сложный комплекс новых биологических свойств, присущих злокачественной клетке, а также тот факт, что столь незначительный генетический материал, привносимый мелкими ДНК-содержащими онковирусами, по-видимому, вряд ли может кодировать все признаки трансформации, вирусный геном, вероятно, является направленным эпигеномным регулятором, изменяющим функционирование генетического аппарата клетки. По-видимому, присутствие вирусного генома достаточно для внегеномных фенотипических изменений, которые могут передаваться и…
Очевидно, не все изменения, указанные в таблице ниже, являются следствием непосредственной экспрессии генов мелких ДНК-содержащих онковирусов, имеющих в геноме максимум четыре гена, два из которых, по-видимому, ответственны только за синтез вирусных белков. Изменения метаболизма, индуцированные генными функциями онковирусов Онковирус Хозяин Функция и изменение метаболизма ранние и поздние вирусспецифические мРНК Т-антигены TSTA-антигены индукция синтеза клеточной ДНК…
