17 июля 2013

Энергетическая система клетки

Энергетическая система клетки не только производит АТФ, но и поддерживает его концентрацию на постоянном уровне. Было показано, что в принципе стабилизация АТФ может быть достигнута за счет наличия «падающего» участка на кривой зависимости скорости производства АТФ от его концентрации.

Увеличение или уменьшение активности ферментов энергетической системы под действием биологически активных веществ может привести систему к границе области стабилизации и резкому падению концентрации АТФ, что в свою очередь вызовет гибель клетки. Для практического использования в системе испытаний математическая модель должна предсказывать величины граничных активностей ферментов.

Проверка возможности построения такой модели была предпринята на примере энергетики эритроцита. Известно, что энергетическая система зрелого эритроцита состоит из нескольких АТФаз и системы гликолиза, включающей так называемый путь Эмбдена — Мейергофа и два шунта: гексозомонофосфатный и дифосфоглицератный. Всего в эту систему входит более 20 ферментов.

Для решения задачи о стабилизации АТФ все АТФазы можно заменить одной суммарной АТФазой. Активность этой суммарной АТФазы известна из эксперимента, а зависимость скорости от АТФ приблизительно линейна. Если не рассматривать ситуации, связанные с окислительным стрессом, то вкладом гексозомонофосфатного шунта можно пренебречь.

Дифосфоглицератный шунт также может не учитываться для большинства ситуаций. Оценки показали, что влиянием ортофосфата также можно пренебречь.

Известно, что активность трех головных ферментов пути Эмбдена — Мейергофа: гексокиназы (ГК), фосфогексоизомеразы (ФГИ) и фосфофруктокиназы (ФФК) — не зависит от метаболитов остальной части цепи. При этих условиях скорость потребления глюкозы определяется только этими тремя ферментами, а скорость производства АТФ и лактата равна удвоенной скорости потребления глюкозы. На основании этих предпосылок А. М. Жаботинский и соавторы построили математическую модель энергетики, где представлены уравнения для скоростей реакций ГК, ФГИ, ФФК и АТФазы.

На основании анализа и расчета этой модели получены зависимость скорости производства АТФ от концентрации АТФ, зависимости концентрации АТФ от активностей четырех входящих в модель ферментов. Последующие эксперименты подтвердили предсказанную моделью зависимость скорости производства АТФ от концентрации АТФ. Сравнение теоретической кривой с клиническими данными по гемолитической анемии, связанной с недостаточностью гексокиназы, также показали хорошее совпадение.

Наличие резких границ области устойчивости весьма существенно с практической точки зрения. Во-первых, определение местоположения таких границ мало зависит от критического уровня ключевого метаболита (в данном случае АТФ). Во-вторых, при наличии резких границ, дозы, близкие к летальной, оказываются нетоксическими.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Моделирование состояний — задача, которую для большинства случаев еще предстоит решать. Только АСК ХС обладает достаточной производительностью, чтобы установить характер и степень адекватности состояний модели in vitro и состояний in vivo в отношении большого массива ХС. Поэтому мы вынуждены ограничиться пока лишь кратким упоминанием основных способов создания моделей состояний. Первый способ состоит в том, что…

2- й пример. Пусть энергетика клетки является той системой, которую требуется представить параметрически. Набор состояний порожден в ходе морфогенетических процессов (нормальных и патологических) на основе, например, ткани печени. Самой экономной (а именно к наиболее экономному, но полному представлению всегда и следует стремиться) системой параметров будет в этом случае, вероятно, следующая: отношение активности суммарной гексокиназы к…

Рассмотрим на примерах, как можно определить систему представительных характеристик и параметров для спектра состояний и моделировать эти состояния: 1-й пример. Пусть межклеточный контакт является той биофизической системой, которую надо описать параметрически. Пусть объектами являются эпителиальные ткани лабораторных животных (или человека) во всем их разнообразии, порождаемом морфогенетическими, физиологическими и генетико-популяционными процессами. В качестве основной характеристики межклеточного…

Активность этого фермента существенно детерминируется генетически. В распределении популяции людей по активности этого фермента существуют два максимума, соответствующие низкой и высокой активности фермента; это можно рассматривать как отражение «генетически определенных состояний». Определив у ХС способность образовывать комплексы с медью, можно предсказать опасность того, что при длительном употреблении этот препарат может вызвать лекарственную волчанку у лиц…

Учет всех подобных особенностей реакций организма на ХС с определенным видом активности в зависимости от состояния, даже в форме вероятностного предсказания, имеет очень большое практическое значение. Такое предсказание может сделать гораздо более содержательными и одновременно дешевыми последующие испытания на животных, более безопасными клинические испытания и дальнейшее клиническое использование. Вместе с тем очевидно, что в общем…